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REVISIÓN

Avances farmacológicos en la lucha contra la obesidad

en términos de pérdida de peso suele ser más modesta en comparación con los anorexígenos, el perfil de seguridad de orlistat ha sido uno de sus principales atractivos. Más recientemente, el descubrimiento de la acción de las increti nas ha revolucionado el panorama terapéutico de la obesidad. Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo

Figura 6 . Estructura química del orlistat y representación gráfica de su mecanismo de acción.

1 (GLP-1), inicialmente desarrollados para el tratamiento de la diabetes tipo 2, han demostrado una eficacia notable en la reducción del peso corporal.

cadena hidrocarbonada, similar a la de los ácidos grasos y, sobre todo, por un agrupamiento betalactámico ( Figura 6 ), del que depende directamente su capacidad inhibidora de las lipasas, ya que es capaz de reaccionar con un grupo hidroxilo (-OH) de un resto de serina de la lipasa y formar un éster – mediante la apertura del anillo beta lactámico–, inactivando al enzima de forma irreversible. Formulado en cápsulas de 60 mg –en medicamentos no sujetos a prescrip ción médica– o de 120 mg –sujetos a prescripción médica–, fue autorizado en la UE en 2011. Hasta hace unos años era el único fármaco disponible con indicación aprobada para el tra tamiento de la obesidad en pacientes con un IMC ≥ 30 kg/m 2 o en pacien tes con sobrepeso y factores de riesgo asociado, junto con una dieta hipoca lórica moderada. A la dosis de 120 mg/8 h y adminis trado conjuntamente con las comidas, orlistat reduce en término medio un 30 % la absorción de los lípidos de la dieta. Esa reducción es determinan te para el efecto adelgazante, que se potencia cuando el paciente se somete a una dieta moderadamente hipocaló

rica (reducción media de 600 kcal/día sobre sus necesidades metabólicas). En estas condiciones, el fármaco produce al cabo de 1 año de tratamiento una reducción media de 8-10 kg de peso en personas obesas (IMC ≥ 30 kg/m 2 ). No obstante, se debe tener en cuenta que solo la dieta es capaz de reducir 5-6 kg, por lo que solo podría atribuirse a orlistat una reducción “extra” de peso de unos 3-4 kg/año. La respuesta al tratamiento (acompa ñado siempre de dieta hipocalórica) implica una reducción del peso tras un año de > 5 % del peso corporal en el 70-80 % de los pacientes y de > 10 % en el 40-45 % de los pacientes; esas tasas de respondedores son significati vamente superiores a las descritas solo con dieta y placebo (del 50-55 % y el 20-25 %, respectivamente). El trata miento con orlistat durante periodos superiores a 1 año presenta el común problema de rebote de los tratamientos de adelgazamiento –recuperación del peso perdido al cabo de un corto tiem po–. El tratamiento debe suspenderse si el paciente no ha perdido > 5 % del peso corporal tras 12 semanas. Por otra parte, la mayoría de los ensa yos clínicos realizados con orlistat han

Inhibidores de la lipasa: orlistat

Se trata de un derivado saturado de lipstatina, producto natural produci do por Streptomyces toxytricini , que actúa como un potente inhibidor de las lipasas gastrointestinales : su admi nistración conjunta con las principales comidas produce una reducción de la hidrólisis de los triglicéridos 8 y, conse cuentemente, disminuye la absorción de grasas, incluyendo al colesterol. Al reducirse esa absorción, se forma en el intestino una fase oleosa persisten te que también puede ayudar a “se cuestrar” el colesterol presente en los alimentos, contribuyendo así a la menor absorción. Es preciso recordar que tan to los triglicéridos como el colesterol no absorbidos son eliminados a través de las heces, que se suelen tornar más oleosas y, con frecuencia, se producen episodios de esteatorrea (diarrea grasa). Estructuralmente, orlistat se carac teriza por la existencia de una larga

8 La hidrólisis de los triglicéridos es un paso crítico para la absorción de las grasas. En los seres humanos son cuatro los enzimas de tipo lipolítico que participan en la diges tión de las grasas: lipasa gástrica, lipasa pancreática, carboxiléster lipasa y fosfolipasa A2. De todas ellas, la que más trascendencia tiene es la lipasa pancreática, debido a que es la directamente implicada en la hidrólisis de los triglicéridos de cadena larga. No obstante, en algunas personas con deficiencia de lipasa pancreática se ha observado que la lipasa gástrica y la carboxiléster lipasa son capaces de compensar en buena parte tal deficiencia.

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