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REVISIÓN

Avances farmacológicos en la lucha contra la obesidad

• Lotiglipron : agonista oral de GLP-1. En un estudio de fase 2, aleatori zado, doble ciego y controlado con placebo, tras 20 semanas de trata miento se asoció con pérdidas de peso de hasta el 7,5 % con la dosis más elevada frente a una pérdida del 1,8 % del peso con placebo. El análisis del perfil de seguridad reveló incrementos de transaminasas he páticas en aproximadamente un 6 % de los participantes que motivaron la finalización del desarrollo clínico del fármaco (Amin et al ., 2025). • Retatrutida : es un agonista triple de los receptores de GLP-1, GIP y glu cagón de administración subcutánea. En un estudio de fase 2, multicéntri co, aleatorizado, doble ciego y con trolado con placebo, tras 48 semanas de tratamiento ha inducido pérdidas de peso del 22,8 % con una dosis se manal de 8 mg y del 24,2 % con una dosis semanal de 12 mg, frente a una pérdida de solo el 0,1 % con placebo. También se observaron reducciones notables en la acumulación de grasa hepática, alcanzando un 80-86 % de los pacientes valores normales tras 24 semanas de tratamiento con las dosis de 8 y 12 mg frente a un 0 % con placebo. Los eventos adversos más frecuentes fueron de tipo gas trointestinal (Sanyal et al ., 2024). • Survodutida : agonista dual de los re ceptores de GLP-1 y de glucagón. En un análisis de los resultados de un estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de búsqueda de dosis y de 46 semanas de duración se reportaron pérdidas de entre el 6,2 % y el 14,9 % del peso frente a una pérdida del 2,8 % con placebo (le Roux et al ., 2024). • Maridebart cafraglutida : es una mo lécula biespecífica que combina un

anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor de GIP y un agonista del receptor de GLP-1. En estudios preclínicos, una administración semanal durante 6 semanas en un modelo animal (macacos) se asoció con pérdidas de entre el 11 % y el 13 % del peso corporal (Véniant et al ., 2024), pero por ahora no se dispo ne de resultados de eficacia a este respecto en humanos. • G49 : es un fármaco en investigación análogo de la oxintomodulina que actúa como agonista dual de los receptores de GLP-1 y glucagón. Su administración subcutánea en rato nes ha revelado efectos metabólicos que se asemejan a los de una cirugía bariátrica, provocando mejoras en la secreción de insulina, una reduc ción de la sensación de saciedad y un retraso en el vaciamiento gástri co, junto con un aumento del gasto energético relacionado con la activi dad agonista sobre los receptores de glucagón (Valdecantos et al ., 2024). Cabe mencionar también el interés por el desarrollo de nuevas formulaciones que permitan administrar arGLP-1 ya conocidos, como semaglutida, liraglutida o tirzepatida, por vía oral. Aunque ya se dispone de una presentación comercial de semaglutida por vía oral 15 , esta carece por ahora de indicación en el tratamien to de la obesidad y el sobrepeso. La naturaleza peptídica de estos fár macos –a diferencia de las nuevas op ciones en estudio, como orforglipron, que son moléculas pequeñas–, supone un desafío de cara a la administración por vía oral. Para salvar este escollo, se están investigando diversas formas con portadores ( carriers ) que encapsu len el fármaco en forma de liposomas, micelas o dendrímeros, evitando su degradación. En estudios preclíni

cos, se ha investigado, por ejemplo, la administración de un comprimido recubierto formado por un arGLP-1 con ácido quenodesoxicólico y galato de propilo, alcanzando una biodisponi bilidad del 10,1 % (Tyagi et al ., 2023). MEDIDAS NO FARMACOLÓGICAS Como ya se ha indicado, la dieta hipo calórica y el ejercicio físico persona lizados constituyen el primer escalón del tratamiento de la obesidad . Cualquier medida dietética que se con temple en el tratamiento de la obesidad debe partir del principio “ consumir menos energía de la que se gasta ”, el cual se complementa con otro no menos importante que determina que “ cual quier restricción energética que se haga no debe comportar ningún riesgo para la salud del paciente ”. El objetivo, en definitiva, es conseguir una reducción progresiva del peso, no traumática, lenta y siempre con un buen control de la función renal. Para ello, la recomen dación de los especialistas es seguir una dieta mediterránea hipocalórica , la más beneficiosa por ser equilibrada y salu dable, con baja ingesta de ácidos grasos saturados, trans y azúcares añadidos, y un alto consumo de fibra vegetal y ácidos grasos monoinsaturados. Con viene recordar que la dieta hipocalórica clásica –recomendada en la mayor parte de guías y consensos–, que establece un déficit de 500-1000 calorías/día y un reparto equilibrado de nutrientes (45-55 % de hidratos de carbono, 15-25 % de proteínas, 25-35 % de grasas totales y 20-40 g de fibra), suele presentar una escasa adherencia por parte de los pa cientes, con una alta tasa de abandonos. Dieta

15 En este medicamento (Rybelsus®), la semaglutida se encuentra recubierta con un promotor de la absorción denominado salcaprozato de sodio, que también impide par cialmente la degradación enzimática del fármaco. La dosis absorbida es muy baja (de en torno al 1 % de la dosis administrada), aunque suficiente para ejercer un efecto farmaco lógico hipoglucemiante, por lo que está indicado como tratamiento de la diabetes tipo 2.

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