PAM482

MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

Efanesoctocog alfa y etranacogén dezaparvovec en hemofilia

con independencia de la preexisten cia de anticuerpos neutralizantes anti-adenovirus (que sí se asociaron con menores actividades del factor). Previamente, un pequeño ensayo de fase 2b realizado en EE.UU. tuvo resultados en solo 3 pacientes que soportan los del pivotal, con una TAH media durante 3 años desde el tratamiento de solo 0,2 eventos hemorrágicos (0,1 para sangrados espontáneos y traumáticos, respecti vamente), ocurriendo todos ellos en los primeros 18 meses. El perfil de seguridad de ED, aunque importante, se asume como tolerable y manejable clínicamente. Dos tercios de los pacientes notificaron algún evento adverso relacionado con el tratamiento –sobre todo dolor de ca beza (32 %), elevaciones de transami nasas (23 % ALT y 18 % AST) y síndro me pseudogripal (14 %)–, aunque en su mayoría fueron leves-moderados y no dependientes de la presencia o ausencia de anticuerpos neutrali zantes frente al vector. Tampoco se asocia con el desarrollo de inhibido res del factor IX, al menos hasta los 2 años, no pudiéndose descartar a más largo plazo. Son quizá la toxicidad hepática (que determina su contra indicación de uso en pacientes con hepatopatías significativas) y el riesgo potencialmente grave y de por vida de desarrollo de neoplasias malignas (por la integración del vector en el ADN celular) las dos principales señales de seguridad que deberán evaluarse en los estudios poscomercialización. En relación con las limitaciones de la evidencia detectadas, se debe desta car que los datos clínicos proceden de estudios abiertos, de un solo brazo, no controlados 11 y no aleatorizados; aspectos estos que podrían influir en la validez interna y externa de los

resultados, pero que se aceptan en el contexto del perfil de pacientes y de la patología, que dificulta la realiza ción de estudios ciegos y controlados. En todo caso, se trata del primer fármaco que pretende combatir la etiología de la hemofilia e incorpora importantes aspectos innovadores más allá de su mecanismo de acción: con una favorable pauta de dosis úni ca (perfusión que dura 1-2 h) permite interrumpir la profilaxis de reemplazo y, con ello, aliviar la carga social y sanitaria que esta supone, lo que se traducirá, más que probablemente, en una mejor calidad de vida, en la línea con la mejora observada en los estudios en la escala validada EQ-5Q 5L EVA entre el año 1º y 2º desde el tratamiento. Es una terapia disrup tiva que también alivia la carga de la enfermedad, cuya principal incerti dumbre deriva de la ausencia de datos clínicos más allá de 2 años frente al mejor caracterizado perfil de eficacia y seguridad a largo plazo con deriva dos del factor IX, de los que sería una alternativa en el tratamiento de la he mofilia B en pacientes sin anteceden tes de inhibidores, pero difícilmente comparable con ellas. En definitiva, a pesar de que su pobla ción diana no es muy amplia (podrá beneficiar a poco más de 200 perso nas en España 12 ), que no es posible identificar a los pacientes que no res ponderán a la terapia y que la dura ción del beneficio es aún impredeci ble, supone una modificación drástica del concepto de tratamiento de las hemofilias, siendo la primera terapia génica en estas enfermedades 13 . Ate sora un potencial curativo de enorme interés, que será necesario dilucidar con la obtención de los datos a mayor seguimiento que se proporcionarán en el marco de la autorización de comercialización condicional.

aún en marcha, multinacional y de un solo brazo, que incluyó a 54 pacientes adultos pretratados y que constó de una fase de detección de ≥ 6 meses (donde se registró el uso y resultados de la terapia sustitutiva del factor IX como profilaxis), la de tratamiento en sí y una posterior fase de seguimiento de 5 años. En un corte de seguimiento de 2 años para todos los pacientes, se ha visto que ED induce una reducción notable de la TAH media para todos los sangrados, desde un valor basal de 4,2 antes del tratamiento (con la profilaxis de reemplazo) hasta 1,5 en tre los 7 y 18 meses posperfusión, esto es, una reducción relativa del riesgo de sangrado del 64 %. Esa superior eficacia fue consistente en cuanto a hemorragias articulares, espontáneas o traumáticas, lo que puede consi derarse una mejora relevante en el contexto terapéutico. La menor tasa de sangrados en ese periodo se asoció con la reducción en la proporción de pacientes con eventos graves (del 19 % al 13 %) y un aumento de la tasa de pacientes libres de hemorragias (des de el 26 % hasta el 63 %); la ausencia de sangrados fue del 50 % al comple tar los 2 años de seguimiento. Tras año y medio había bajado sus tancialmente la TAH de hemorragias tratadas (de 3,7 a 0,8, reducción del 77 %) y la proporción de pacientes que requiere tratamiento episódi co (desde el 69 % cuando recibían profilaxis al 28 %). El consecuente menor consumo de factor IX en ese periodo (reducción de 97 %) proba blemente se relaciona con el aumen to en la actividad del factor IX, que era del 1,2 % antes del tratamiento y creció a niveles por encima del 35 % en el 6º mes, manteniéndose en niveles similares hasta 2 años desde la perfusión. De modo interesante, la protección hemostásica se verificó en todos los subgrupos de pacientes,

13 Recientemente se ha autorizado, aunque aún no se ha comercializado en España otra terapia génica para el tratamiento de la hemofilia A, valoctocogén roxaparvovec (Roctavian®), que promueve la expresión en el hígado de un factor de coagulación VIII humano recombinante que reemplaza al factor ausente o deficitario. También de dosis intravenosa única, tiene una indicación limitada al tratamiento de la hemofilia A grave en pacientes adultos sin antecedentes de inhibidores del factor VIII y sin anticuerpos específicos contra el virus adenoasociado 5 detectables y administrado mediante una única perfusión intravenosa.

11 La ausencia de grupo control se ve en parte contrarrestada por la comparación in tra-paciente antes-después gracias a la fase inicial observacional del estudio pivotal en adolescentes y adultos. 12 El IPT alude a datos no publicados de la Federación Española de Hemofilia que estiman que en 2023 vivían en España 106 pacientes con hemofilia B grave y 98 con formas moderadas.

350