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MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

Zilucoplán en miastenia gravis generalizada

biológicos más recientes, en pacientes que no se controlan adecuadamente sigue existiendo una necesidad médica no cubierta.

(puede empeorar la enfermedad de base en pacientes hipertensos, diabéticos, con cataratas o con problemas psiquiá tricos), y las limitaciones de los fármacos

Sea como fuere, conocidos los pro blemas de seguridad de la terapéutica estándar, incluidos los efectos secun darios de la corticoterapia prolongada

Acción y mecanismo

Zilucoplán es un nuevo fármaco pep tídico capaz de unirse específicamente a la proteína C5 del complemento y bloquear de manera dosis-dependiente su escisión por la C5 convertasa en C5a (anafilotoxina proinflamatoria) y C5b. Esta última subunidad sería la respon sable de iniciar el complejo de ataque a la membrana (CAM) del complemen to, por lo que reduce el ensamblaje y también la actividad citolítica del CAM, impidiendo la acción final del comple mento y actuando como un inmuno supresor específico que preserva los componentes iniciales de la activación de este sistema, esenciales para la op sonización de los microorganismos y la eliminación de inmunocomplejos. Pero, además, el mecanismo de acción del fármaco es doble: se une también a la fracción C5b e impide estéricamente la El nuevo fármaco es un péptido ma crocíclico de origen sintético consti tuido por 15 aminoácidos conjugado con un dominio de etilenglicol ( Fi gura 2 ); tiene, por tanto, un nombre químico complejo. La sal sódica de la molécula, forma en que se presenta en el medicamento, se corresponde con la fórmula C 172 H 274 N 24 O 55 Na 4 y tiene una masa molecular relativa de 6350,1 g/mol. El principio activo se presenta como un polvo blanco o blanquecino, de baja densidad y altamente higroscó pico, cuya solubilidad en agua cambia

unión de C5b a C6, por lo que también bloquea la formación y actividad del MAC en caso de que se forme C5b. Con base en ese mecanismo, el me dicamento ha sido autorizado para su administración en una pauta diaria por vía subcutánea como complemento a la terapia estándar para el tratamiento de pacientes adultos con miastenia gravis generalizada y presencia de an ticuerpos positivos frente a receptores de acetilcolina (AChR). El nuevo fármaco presenta una alta afinidad y especificidad frente a la proteína C5 7 , a la que se enlaza poten temente, en una unión que va seguida de una lenta disociación. Tal potencia se correlaciona con la potencia del fármaco para inhibir en estudios ex vivo

–en muestras sanguíneas de primates y de humanos– la hemolisis de células sanguíneas, todo lo cual sugiere que inhibe la formación subsiguiente del CAM inducido por la vía clásica del complemento, la alternativa y la vía de las lectinas. La inhibición de C5a solo se ha caracterizado in vitro , pero los datos de los ensayos clínicos muestran una inhibición rápida, completa (> 95 %) y prolongada del complemento con zilucoplán en su pauta evaluada. Hay que destacar que los datos de estu dios preclínicos apuntan a que el nuevo fármaco tiene el potencial de ser efecti vo en pacientes con la mutación R885H del factor C5, un polimorfismo cuyo resultado es la ausencia de actividad de los anticuerpos monoclonales anti-C5, como eculizumab (EMA, 2023).

Aspectos moleculares

notablemente –de baja a alta– en el punto isoeléctrico, a un nivel de pH por encima de 5. La molécula exhibe estereoisomería por la presencia de 16 centros quirales, todos localizados en los carbonos α de los aminoácidos (de configuración L); por el contrario, no se ha observado polimorfismo.

Figura 2. Estructura de zilucoplán. Tomada de (EMA, 2023).

7 Solo parece unirse muy débilmente a C4 y no se une a otros factores del com plemento (C3, C5, C6 o C7).

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