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Zilucoplán en miastenia gravis generalizada

MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

Eficacia y seguridad clínicas

pacientes respondedores sin terapia de rescate en términos de la variable prin cipal fue del 73 % con el nuevo fármaco y del 46 % con placebo (razón de probabi lidades u OR= 3,2; p< 0,001) y, respecto a la variable secundaria escala QMG, del 58 % y el 33 %, respectivamente (OR= 2,9; p= 0,0012). Se vio que un 14 % de los pacientes tratados con zilucoplán alcan zó la mínima expresión de los síntomas, duplicando lo observado con placebo (5,8 %), lo que se correlaciona inversamente con la proporción de pacientes que re quirió terapia de rescate hasta la semana 12 (5 % en el brazo de zilucoplán vs. 12 % con placebo). Adicionalmente, se dispone de los datos de un análisis intermedio del estudio de extensión en marcha RAISE-XT, en que se pudieron enrolar los pacien tes que habían completado el ensayo pivotal u otro fase 2 previo. Se trata de un estudio abierto y multicéntrico que busca valorar el beneficio-riesgo del tratamiento prolongado con zilucoplán; ha incluido a 200 pacientes, todos los cuales recibieron la pauta aprobada del fármaco. Si bien la seguridad a largo plazo es su objetivo primario, como variables secundarias se miden los cambios a la semana 24 (tras 12 semanas en extensión abierta) en las puntua ciones de las mencionadas escalas de valoración de la MG. Los datos más recientemente publi cados revelan una eficacia notable de zilucoplán, cuya magnitud sigue cre ciendo hasta los 6 meses de tratamien to y se sostiene en similares niveles, al menos, hasta superado un año (60 se manas). El cambio medio a la semana 24 en la puntuación de la escala MG-ADL respecto al estado basal del estudio pivotal en aquellos que habían recibido zilucoplán desde un primer momento fue de -6,1 puntos (IC 95 % -7,1 a -5,0), va lor similar al observado a la semana 60

MG-ADL y del test QMG era de 10,6 y de 19,0 puntos, respectivamente.

La eficacia y seguridad de zilucoplán han sido evaluadas fundamentalmente en un único ensayo clínico de fase 3 ( estudio RAISE ), de diseño multicéntri co, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado por placebo, de 12 semanas de duración, y en un estudio de extensión abierto ( estudio RAISE-XT ). El estudio pivotal RAISE incluyó un total de 174 pacientes adultos que debían tener diagnóstico de MGg de distin ta severidad (desde leve a grave), con presencia confirmada de anticuerpos frente a los receptores de acetilcolina y una puntuación de > 12 en el test QMG, estar vacunados frente a Neisseria meningitidis 8 al menos 2 semanas antes y recibir dosis de corticoides u otros inmunosupresores estabilizadas en el mes anterior a la aleatorización; en cambio, se descartaron candidatos con manifestaciones mínimas de la enfer medad, los sometidos en el año previo a timectomía, aquellos con función tiroidea alterada o pretratados con in hibidores del complemento, entre otros criterios de exclusión. Consideradas tales premisas, las ca racterísticas demográficas y clínicas basales de los pacientes aleatorizados estuvieron bien equilibradas entre grupos de tratamiento, destacando las siguientes: edad media de 53 años (aproximadamente un 25 % de más de 65 años); promedio de 44 años de edad al debut de la enfermedad y de 9 años de duración de las manifestaciones; 44 % sexo masculino; 47 % estaban timectomizados; en torno al 50 % de los pacientes tenía enfermedad refractaria; una mayoría tenía consideración de severidad leve (29 % clase II de la Fun dación Americana de Miastenia Gravis, MGFA) y moderada (67 % clase III) de la afectación muscular; y el promedio inicial de las puntuaciones de la escala

Al inicio, los pacientes fueron aleatori zados (1:1) a recibir diariamente por vía subcutánea bien zilucoplán 0,3 mg/kg (n= 86) o bien placebo (n= 88), con una estratificación según puntuación basal de las escalas de valoración de la MGg o por región geográfica. Debe subrayarse que, excepto la primera dosis, el resto fueron autoadministradas por el propio paciente (o su cuidador) tras haber sido instruido para ello, y que durante todo el estudio se permitió el uso del tra tamiento estándar estable al inicio; de hecho, la mayoría usaba anticolineste rásicos (85 %), corticoterapia sistémica (63 %) e inmunosupresores no esteroi deos (51 %). La variable principal de eficacia fue el cambio desde el inicio hasta la sema na 12 en la puntuación de la escala MG-ADL, considerándose según la respuesta clínica como una reducción de al menos 3 puntos en esa escala. Entre las variables secundarias clave se consideró el cambio hasta la semana 12 de la puntuación total del test QMG (la respuesta en esta escala se fijó en una reducción de ≥ 5 puntos sin terapia de rescate), la puntuación total en la escala Miastenia Gravis Compuesta o la puntuación total en la escala específica de calidad de vida (MG-QoL15r). Los resultados de eficacia divulga dos (Howard et al. , 2023) reflejan una mejoría clínicamente relevante –con un importante grado de significación estadística– según la puntuación total de las escalas MG-ADL y QMG a favor de zilucoplán respecto a placebo (véase resumen en Tabla 1 ), con un efecto que comienza a observarse en la semana 1, aumenta durante el primer mes y se mantiene al menos hasta la semana 12. En ese punto final, la proporción de

8 El riesgo más importante que se ha identificado en asociación con la inhibición de C5 son las infecciones meningocócicas, motivo por el cual todos los pacientes debían estar vacunados y/o utilizar antibióticos profilácticos. En consecuencia, no se registró ninguna infección meningocócica durante el programa de desarrollo de zilucoplán.

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