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Efanesoctocog alfa y etranacogén dezaparvovec en hemofilia

MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

administración parenteral y añaden, a la carga propia de la enfermedad, la del tratamiento a largo plazo.

En todo caso, a pesar de los avances en el manejo de las hemofilias, sigue existiendo una necesidad médica no cubierta, habida cuenta de que las opciones de tratamiento requieren

quincenal o mensual por vía subcutá nea supone una ventaja sobre todo en pacientes de menor edad, facilitando su propio manejo y evitando los in convenientes de la vía intravenosa.

Acción y mecanismo

Efanesoctocog alfa es una nueva proteína humana y purificada, de origen recombinante, que ha sido diseñada para sustituir al factor VIII de coagulación ausente o parcial mente deficiente en los pacientes con hemofilia A: permite corregir temporalmente la deficiencia de este factor para que la cascada de coagu lación continúe hasta la formación del coágulo de fibrina y, con ello, se reduzca la tendencia a las hemorra gias. Con base en ese mecanismo, el medicamento, designado como huérfano , ha sido autorizado para su uso por vía intravenosa en el trata miento y profilaxis de las hemorra gias en pacientes con hemofilia A en todos los grupos de edad. En condiciones normales, el factor VIII constitutivo –o el perfundido a pacientes con hemofilia A– se une al factor von Willebrand (vW) en la sangre formando un complejo factor vW/factor VIII que es escindido al activarse la cascada de la coagula ción, transformándose el factor VIII en factor VIII activado (VIIIa) por acción de la trombina (generada en pequeñas cantidades en la fase de inicio), y liberando el factor vW. A partir de ahí, el factor VIIIa ejerce como cofactor del factor IXa, que ac túa como enzima para la activación del factor X a Xa; de hecho, el factor VIII potencia en unas 200 000 veces la actividad del factor IXa, lo cual supone un incremento de la conse cuente generación del factor Xa, que impulsa el proceso de coagulación. Ese factor Xa convierte ya la pro

trombina en trombina, y esta poste riormente el fibrinógeno en fibrina, responsable último de la constitu ción del coágulo sanguíneo. El nuevo fármaco incorpora ciertas modificaciones moleculares para constituirse como una versión de acción prolongada del factor VIII (aunque de menor actividad espe cífica 6 ), diseñado para no unirse al factor vW endógeno con el fin de superar el límite sobre la semivida plasmática que imponen las interac ciones de este con el factor VIII. Así, además de un efecto farmacológico dosis-dependiente, ha demostra do un aclaramiento reducido y una semivida aproximadamente 4 veces mayor que la de productos de factor VIII convencionales y aproximada mente entre 2,5 y 3 veces mayor en comparación con la de los productos de factor VIII de semivida prolon gada: llega a alcanzar en estudios clínicos una semivida de 38-42 h en niños de < 12 años y de 44-48 h en adolescentes y adultos con hemo filia A grave. Eso permite que, en el estado estacionario, mantenga una actividad del factor VIII entre normal y casi normal (> 40 UI/dl) durante una media de 4 días con una pauta de profilaxis de una administración a la semana en adultos (AEMPS, 2024). Por otro lado, el novedoso etranaco gén dezaparvovec se incluye en un medicamento también huérfano , de terapia génica, que consta de un vec tor recombinante basado en adeno virus que contiene en su interior una

secuencia de ADN codificante para el factor IX humano. Ha sido diseña do para dirigirse preferentemente al hígado e introducir una copia de dicha secuencia en los hepatocitos. Dentro de los hepatocitos trans ducidos no se produce integración en el genoma, sino que el ADN del vector reside casi exclusivamente en forma episomal 7 y, tras la trans ducción y síntesis de la proteína, mejora parcial o completamente la deficiencia de actividad procoagu lante del factor IX sanguíneo. Tal mecanismo le ha valido la autoriza ción condicional para el tratamiento, por perfusión intravenosa en dosis única, de la hemofilia B grave y mo deradamente grave (deficiencia con génita del factor IX) en pacientes adultos sin antecedentes de inhibi dores del factor IX (AEMPS, 2023a). En los ensayos clínicos se ha de mostrado que el inicio de la expre sión proteica del factor IX se hace detectable desde la semana 3 desde la administración (periodo sin uso de factor IX exógeno) y su perfil ciné tico sigue una tendencia similar a la de la actividad biológica del factor IX. Asimismo, no se ha visto ningún caso de desarrollo de inhibidores neutralizantes del factor IX derivado del uso de la terapia génica, al menos durante 2 años de seguimiento.

7 Un episoma es una unidad extracromosómica replicante que funciona autónomamen te o, en algunos casos, puede integrarse mediante un proceso de recombinación en un cromosoma de la célula que lo porta, replicándose junto con este.

6 Los estudios preclínicos revelan una actividad específica > 2 veces más baja que el factor VIII natural.

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