PAM483

Panorama Actual del Medicamento Publicación del Consejo General de Colegios Farmacéuticos

483 Vol. 49 / Mayo 2025

ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos

Epcoritamab (▼Tepkinly®) y glofitamab (▼Columvi®) en linfoma difuso de células B grandes y linfoma folicular Etrasimod (▼Velsipity®) en colitis ulcerosa Gadopiclenol (▼Elucirem®) en resonancia magnética con contraste Talazoparib (▼Talzenna®) en cáncer de mama y de próstata

Disfunción eréctil y eyaculación precoz 469 Vacuna frente al rotavirus: información sobre reacciones adversas después del primer año de uso en los Países Bajos 552 La anemia en medicina veterinaria 568

Tirzepatida de 10 y 15 mg comparada con semaglutida de 2,4 mg para el tratamiento de la obesidad

580 584

Retales

Núm. 483 Panorama Actual del Medicamento. 2025; 49 (483): 445–592

May. 2025

DIRECTORA Rita de la Plaza Zubizarreta EDITOR CIENTÍFICO Carlos Fernández Moriano REDACCIÓN Juan Ignacio Alfaro Joel Alves Adrián Benito

Radu Mihai Istrate Julia Ivakhnenko Inés Madurga Laura Martín Paula Mateos María Moreno Tamara Peiró Eduardo Ramírez Virginia Rey Álvaro Salcedo Raquel Varas Elena Vega

Antonio Blanes Pablo Caballero Juan Manuel Costoso

Luis M. Díez Iván Espada

Cristina Fernández Daniel Fernández Victoria Fernández Buensuceso Fernández del Pozo Marina Mª González

MARKETING Tomás Bobillo Carlos Jardón

Silvia Martín Pilar Zandueta

EDICIÓN

Consejo General de Colegios Farmacéuticos Farmacéuticos

Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España

Villanueva, 11 – 3º, 28001 MADRID Teléf. 91 431 2560 Fax 91 432 8100 E-mail: congral@redfarma.org DEPÓSITO LEGAL Depósito Legal: M-19085-1977 ISSN: 0210-1394 DISEÑO Y MAQUETACIÓN Prodigioso Volcán IMPRIME Grupo Monterreina VERSIÓN ONLINE www.farmaceuticos.com/pam/

Soporte válido de revista nº 44

Editorial

Queridos lectores,

El pasado 28 de abril de 2025 España sufrió el mayor apagón eléctrico de su historia. Este fallo masivo dejó sin suminis tro a prácticamente todo el país, incluyendo miles de farmacias, lo que ocasionó un gran impacto en su funcionamiento normal, alterando la dispensación de medicamentos y poniendo a prueba la capacidad de respuesta del sector. A pesar de la falta de suministro eléctrico, entre las 12:30 y las 23:59 de ese día se realizaron más de medio millón de dispensa ciones gracias a los planes de contingencia activados por el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos y los Colegios provinciales, reflejo del compromiso y la vocación de servicio de los farmacéuticos para garantizar un servicio que es esencial para la ciudadanía. Desde la mañana del 29 de abril, la red de farmacias recuperó mayoritariamente el suministro y se restableció la actividad normal. Más allá de este, esperemos, inusual incidente, la actividad en el ámbito sanitario ha continuado con su ritmo habitual. Recientemente, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha publicado su Plan Anual de Trabajo 2025, que recoge todas las actuaciones previstas para este año, algunas de las cuales ya están en marcha. Estas iniciati vas se alinean con los objetivos estratégicos del Plan Estratégico 2023-2026 de la Agencia y, en este contexto, destacan las acciones dirigidas combatir la resistencia a los antibióticos, así como las dirigidas a garantizar el abastecimiento de medicamentos y mejorar las tecnologías de la información y las comunicaciones, reforzando así la resiliencia de la cade na de suministro. En el ámbito de la actualidad científica y farmacológica, cabe resaltar que España ha alcanzado cifras históricas en trasplantes de progenitores hematopoyéticos (TPH) –también conocidos como trasplantes de médula ósea– en 2024, con 3844 procedimientos, lo que supone un incremento del 42 % desde 2012 gracias al impulso que supuso la puesta en marcha del Plan Nacional de Médula Ósea. Este récord implica una tasa de 78,9 trasplantes por millón de habitantes y un fuerte crecimiento de donantes no emparentados, duplicando la media europea en TPH alogénicos. Por otro lado, hace escasas semanas se han divulgado los interesantes hallazgos de un estudio internacional –con participación española– publicado en Nature , en el que se ha identificado una asociación entre la exposición durante la infancia a la colibactina, una toxina producida por ciertas cepas de Escherichia coli , con el preocupante aumento de casos de cáncer colorrectal en adultos jóvenes. La investigación revela que las huellas genéticas vinculadas a esta toxina son hasta tres veces más frecuentes en pacientes menores de 40 años, dando así cabida a la introducción de criterios micro biológicos en las estrategias de salud pública orientadas a la prevención de este tipo de cáncer. En relación con los contenidos de este nuevo número de Panorama , presentamos la evaluación de cinco nuevos princi pios activos: glofitamab y epcoritamab –ambos en linfoma B difuso de células grandes y el segundo también indicado en linfoma folicular– suponen una innovación moderada en su área terapéutica; con menor grado de innovación se incorpo ran también etrasimod, gadopiclenol y talazoparib. La revisión principal de este número examina las novedades que se han producido en el ámbito de los medicamentos constituidos por ARN pequeños de interferencia.

Esperamos que disfrutéis de la lectura.

Índice

I

MONODOSIS • Fármacos teragnósticos: una nueva esperanza frente al cáncer de mama triple negativo • En el horizonte, una alternativa oral en la terapia GLP-1 frente a la obesidad • Una novedosa terapia génica en investigación para tratar la enfermedad de Parkinson REVISIÓN • ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos • Alteraciones en la esfera sexual del varón: disfunción eréctil y eyaculación precoz

• Talazoparib (▼Talzenna®) en cáncer de mama y en cáncer de próstata MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS O BIOSIMILARES ESTADÍSTICA DE ALTAS Y BAJAS, COMPOSICIÓN, PRECIO Y CARACTERÍSTICAS DE MEDICAMENTOS VARIACIONES EN MEDICAMENTOS PREVIAMENTE COMERCIALIZADOS • Cambios de nombre • Cambios de laboratorio titular de autorización ALERTAS Y COMUNICACIONES DE LA AEMPS • Alertas de seguridad GASTO PÚBLICO EN PRODUCTOS FARMACÉUTICOS Y SANITARIOS

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448

522

448

525

449

526

II

450

527 527

469

III

MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

529 530 532

EVALUACIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS • Epcoritamab (▼Tepkinly®) y glofitamab (▼Columvi®) en linfoma difuso de células B grandes y linfoma folicular

• Alertas de calidad

• Problemas de suministro de medicamentos

478 490

IV

MEDICAMENTOS EN LA UNIÓN EUROPEA Y ESTADOS UNIDOS

• Etrasimod (▼Velsipity®) en colitis ulcerosa

• Gadopiclenol (▼Elucirem®) en resonancia magnética con contraste

502

VII

FARMACIA VETERINARIA • La anemia en medicina veterinarias

NUEVOS FÁRMACOS AUTORIZADOS EN LA UE Y EE.UU.

541

568

DESIGNACIÓN Y AUTORIZACIÓN DE MEDICAMENTOS ESPECIALES EN LA UE • Medicamentos de terapias avanzadas

VIII FARMACOECONOMÍA

546 548

• Eficacia y seguridad relativa de latanoprost libre de conservantes (T2345) para el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto y la hipertensión arterial ocular: un meta-análisis y comparación indirecta de ensayos clínicos aleatorizados mediante el método de Bucher 577 • Eficacia y seguridad relativas de los corticoides inhalados en pacientes con asma: revisión sistemática y meta-análisis en red bayesiano 578 • Tirzepatida de 10 y 15 mg comparada con semaglutida

• Medicamentos huérfanos

V

FARMACOVIGILANCIA • Vacuna frente al rotavirus: información sobre reacciones adversas después del primer año de uso en los Países Bajos 552 • Australia y Francia: las autoridades sanitarias recuerdan el riesgo hepático grave del uso de extractos adelgazantes de Garcinia cambogia 555 • Información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia que decide el PRAC 558 FARMACIA ASISTENCIAL • Servicio de conciliación de la medicación al alta hospitalaria a una paciente con problemas de salud mental 562

de 2,4 mg para el tratamiento de la obesidad: una comparación indirecta ajustada por población • Modelos de financiación de terapias avanzadas

580 582

IX

APUNTES HISTÓRICOS • Retales

VI

584

X

FORMACIÓN CONTINUADA • Soluciones orales y su interés en pediatría

590

Monodosis

engagement of an anti-MT1-MMP antibody for tri ple-negative breast cancer PET imaging and beta therapy. Nucl Med Biol. 2024; 136-7: 108930. DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2024.108930.

FÁRMACOS TERAGNÓSTICOS: UNA NUEVA ESPERANZA FRENTE AL CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO Los fármacos teragnósticos representan una innovadora estrategia en medicina personalizada, combinando en una única molécula capacidades terapéuticas y diagnósticas –de ahí su nombre–. Este enfoque se basa en el uso de radiofár macos, compuestos que unen un agente terapéutico a un isótopo radiactivo, permitiendo tanto la visualización de un proceso patológico –por ejemplo, la presencia de células tumorales– median te técnicas de imagen, como la liberación dirigida de radiación a una diana espe cífica para tratar enfermedades, espe cialmente en el ámbito oncológico. Por ejemplo, en medicina nuclear se emplean radioisótopos emisores de positrones para diagnóstico por tomografía por emisión de positrones (PET) y emisores beta para terapia, utilizando un mismo vector molecular que se dirige específi camente a las células tumorales. El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es una forma agresiva de cáncer con limitadas opciones tera péuticas disponibles. En este contexto, el desarrollo fármacos teragnósticos constituye una interesante oportuni dad, pues permitiría la identificación precisa de tumores y la administra ción de terapias dirigidas. Al utilizar moléculas que se unen específicamente a marcadores presentes en las célu las de CMTN, resultaría posible tanto visualizar la extensión de la enferme dad como tratarla de manera eficaz,

minimizando el daño a tejidos sanos y mejorando el pronóstico de la paciente.

Este ha sido el propósito de un grupo de investigadores que han evaluado un anticuerpo monoclonal, LEM2/15, dirigido contra la metaloproteinasa de membrana tipo 1 (MT1-MMP), una enzima sobreexpresada en células tumorales del CMTN. El anticuerpo fue radiomarcado con zirconio-89 ( 89 Zr) para obtener imágenes PET y con lutecio-177 ( 177 Lu) para terapia con radiación beta. En modelos murinos de CMTN, se observó una captación tumoral significativa del marcador radiactivo, con una relación tumor/sangre 1,6 y 2,4 veces mayor en comparación con grupos bloqueados y controles 1 , respectivamente. Además, el tratamiento con 177 Lu-LEM2/15 en un régimen de tres dosis prolongó el tiempo de duplicación tumoral de 17 a 50 días y aumentó la presencia de focos de γ H2AX, un marcador de daño en el ADN, del 4-5 % al 12 %, indicando una eficacia tera péutica notable. Los resultados preclínicos sugieren que este fármaco teragnóstico podría convertirse en una herramienta prome tedora para el CMTN, ofreciendo tanto diagnóstico por imagen como tratamien to dirigido. Sin embargo, es importante destacar que estos hallazgos se basan en modelos animales, por lo que se requie ren estudios clínicos en humanos para confirmar su seguridad y eficacia. Si bien el enfoque es innovador y muestra un interesante potencial, por el momento se debe esperar a la obtención de resulta dos clínicos concluyentes.

EN EL HORIZONTE, UNA ALTERNATIVA ORAL EN LA TERAPIA GLP-1 FRENTE A LA OBESIDAD

La obesidad es una enfermedad cró nica que afecta a casi 900 millones de personas en todo el mundo, generando un enorme impacto tanto en la salud colectiva como individual al incrementar el riesgo de desarrollar comorbilidades como diabetes tipo 2, enfermedades car diovasculares o ciertos tipos de cáncer. A pesar de los recientes avances en los tratamientos farmacológicos, protago nizados por los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1) como la semaglutida, y por el agonista dual tirzepatida, estas opciones requieren administración subcutánea, lo que puede limitar la aceptación y adhe rencia por parte de los pacientes. Orforgliprón es un novedoso agonista del receptor del GLP-1 que, a diferencia de semaglutida y tirzepatida, que son péptidos, es una molécula pequeña no peptídica que se puede administrar por vía oral. Su mecanismo de acción imita al GLP-1 endógeno, promoviendo la saciedad, reduciendo la ingesta calórica y mejorando el control glucémico. Recientemente, se han comunicado los resultados del estudio de fase 3 ACHIE VE-1 2 , en el que se evaluaron la eficacia y seguridad de orforgliprón en adultos con obesidad o sobrepeso. En este ensayo,

Magro N, Oteo M, Romero E, Ibáñez-Mora

gues M, Lujan VM, Martínez L et al . Target

1 En el diseño del estudio, se consideraron tres grupos: el grupo no bloqueado, que recibió únicamente el anticuerpo radiomarcado, sin ninguna intervención previa; un grupo bloqueado, al que se le administró una dosis de anticuerpo no marcado antes de administrar el anticuerpo radiomarcado, con el objetivo de saturar los sitios de unión disponibles en MT1-MMP para confirmar que la captación observada en el grupo no bloqueado se debía a una unión específica a la diana y no a una distribución inespecífi ca; y un grupo control con un anticuerpo IgG no específico radiomarcado, sin afinidad por MT1-MMP, que sirvió como control negativo para evaluar la captación inespecífica del marcador radiactivo y establecer una línea de base de comparación.

2 Disponibles en: https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/ lillys-oral-glp-1-orforglipron-demonstrated-statistically.

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MONODOSIS

Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS) en estado “OFF” de medi cación –que implica una pobre respuesta al tratamiento– , y una disminución de 1,7 horas en el tiempo en estado “OFF” , jun to con una reducción en la dosis diaria equivalente de levodopa. En la cohorte de EP leve, los pacientes mantuvieron una estabilidad clínica general durante el periodo de seguimiento. Estos hallazgos preliminares respaldan el potencial de AB-1005 como una terapia modificadora de la enfermedad para la EP. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 2 denominado REGENERATE-PD, que busca evaluar más a fondo la seguridad y eficacia de esta terapia génica en una población más amplia de pacientes con EP moderada. Además, la FDA ha otorgado a AB-1005 la designación de Terapia Avanzada de Medicina Regenerativa (RMAT), lo que podría acelerar su desarrollo y revisión regulatoria. Aunque aún se requieren más estudios para confirmar estos resul tados y establecer su eficacia a largo pla zo, AB-1005 representa una prometedora aproximación terapéutica en la búsqueda de tratamientos que no solo alivien los síntomas, sino que supongan un freno en el curso de la enfermedad de Parkinson. Preliminary Efficacy of Bilateral Intraputaminal Delivery of GDNF Gene Therapy (AAV2-GDNF; AB-1005) in Parkinson’s Disease: 18-Month Follow-Up From a Phase 1b Study [abstract]. Mov Disord. 2024; 39(suppl 1). Disponible en: https://www.mdsabstracts.org/abstract/ preliminary-efficacy-of-bilateral-intraputami nal-delivery-of-gdnf-gene-therapy-aav2-gd nf-ab-1005-in-parkinsons-disease-18-month-fo llow-up-from-a-phase-1b-study/. Phielipp N, Christine C, Merola A, Elder J, Larson P, San Sebastian W et al .

segunda enfermedad neurodegenerati va más prevalente tras el alzhéimer. Se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustan cia negra del cerebro, lo que conduce al desarrollo de síntomas motores tales como temblores, rigidez y bradicine sia, así como a síntomas no motores como ansiedad, problemas visuales o alucinaciones, entre muchos otros, que impactan significativamente en la calidad de vida de los pacientes. A pesar de los tratamientos disponibles, que alivian los síntomas, no existen por ahora ni una cura ni terapias que detengan o reviertan la progresión de la enfermedad. AB-1005 es una terapia génica en inves tigación consistente en un vector viral adenoasociado serotipo 2 (AAV2) que contiene el gen del factor neurotrófi co derivado de glía (GDNF). Este gen codifica para una proteína con el mismo nombre que promueve la superviven cia y diferenciación de las neuronas dopaminérgicas. La administración de AB-1005 se realiza mediante una única infusión bilateral directamente en el putamen, una región cerebral clave en la regulación del movimiento, con el objetivo de lograr una expresión soste nida y localizada de GDNF, restaurando así la función neuronal y ralentizando la progresión de la EP. clínico de fase 1b que evaluó la segu ridad y tolerabilidad de AB-1005 en 11 pacientes con EP en etapa leve (n= 6) a moderada (n= 5). Los resultados a 18 meses mostraron que AB-1005 fue bien tolerado, sin eventos adversos graves atribuibles al tratamiento. En la cohorte de EP moderada se observaron mejoras clínicas significativas, incluyendo una reducción promedio de 20,4 puntos en la puntuación de la parte III (exploración motora) de la Escala Unificada de Evalua ción de la Enfermedad de Parkinson de la Hace escasas semanas se comunicaron resultados preliminares de un ensayo

los participantes que recibieron la dosis más alta de orforgliprón (36 mg una vez al día) experimentaron una pérdida de peso promedio del 7,9 % (aproximada mente 7,3 kg de media) después de 40 semanas de tratamiento, en comparación con una reducción del 1,6 % (alrededor de 1,3 kg de media) en el grupo placebo. Además, se observaron mejoras signifi cativas en el control glucémico, con re ducciones de la hemoglobina A 1c (HbA 1c ) de entre 1,3 y el 1,6 puntos porcentuales desde un valor inicial promedio del 8 %. Más del 65 % de los participantes que recibieron la dosis más alta alcanzaron niveles de HbA 1c por debajo del 6,5 %, el umbral habitualmente considerado para el diagnóstico de la diabetes. Los efectos adversos más comunes fueron gastroin testinales, generalmente leves a mode rados, y se presentaron principalmente durante el periodo de escalada de dosis, de manera similar a lo ya conocido para semaglutida o tirzepatida. La introducción de orforgliprón como una opción terapéutica oral podría representar un avance significativo en el tratamiento de la obesidad, especial mente para aquellos pacientes con baja adherencia a los tratamientos de admi nistración subcutánea. Su aprobación supondría ampliar el acceso a tratamien tos efectivos para la obesidad e intro duciría ventajas a nivel logístico, pues al tratarse de una molécula pequeña puede almacenarse a temperatura ambiente. UNA NOVEDOSA TERAPIA GÉNICA EN INVESTIGACIÓN PARA TRATAR LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo cróni co que afecta a más de 10 millones de personas en todo el mundo, siendo la

3 La parte III de MDS-UPDRS evalúa la función motora del paciente mediante la observación de síntomas como temblores, rigidez y lentitud de movimientos. Esta sección tiene una puntuación máxima de 132 puntos, donde una puntuación más alta indica una mayor gravedad de los síntomas. Una reducción de 20,4 puntos en esta escala en estado “OFF” (cuando la medicación no está haciendo efecto y los síntomas son más pronunciados) representa una mejora significativa en la función motora del paciente. Para ponerlo en perspectiva, se considera que una disminución de aproxima damente 5 puntos en esta sección es clínicamente relevante.

4 En la enfermedad de Parkinson, los pacientes experimentan fluctuaciones entre periodos “ON” (cuando la medicación está funcionando y los síntomas están contro lados) y “OFF” (cuando la medicación ha perdido efecto y los síntomas reaparecen). Una reducción de 1,7 horas en el tiempo “OFF” diario significa que el paciente pasa 1,7 horas menos al día con síntomas motores no controlados. Reducciones de 1 hora diaria en el tiempo “OFF” se consideran clínicamente relevantes.

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REVISIÓN

ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos

Santiago Cuéllar Rodríguez Académico correspondiente de la Real Academia Nacional de Farmacia y de la Reial Acadèmia de Farmàcia de Catalunya. Exeditor científico de Panorama Actual del Medicamen to. Email: santiago.cuellar.rodriguez@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8099-9226.

https://doi.org/10.63105/49.483.1

Cuéllar Rodríguez S. ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos. Panorama Actual Med. 2025; 49(483): 450-467. DOI: 10.63105/49.483.1

Resumen

Se consideran medicamentos constituidos por ácidos nu cleicos los oligonucleótidos antisentido (OAS; Antisense Oligonucleotides : ASO), los ARN de interferencia (interfe rentes) pequeños (ARNip; Small Interfering RNA , siRNA), los microARN (miARN), los aptámeros de ARN, los ARN mensajeros (ARNm) y los producidos mediante el sistema de edición génica CRISPR-Cas9. Actualmente, están autorizados en la Unión Europea (UE) y en Estados Unidos (USA) 11 oligonucleótidos antisenti do, 2 aptámeros y 7 ARN de interferencia pequeños, a los que hay que agregar otros 3 siRNA que, aunque no están autorizados aún, la Agencia Europea de Medicamentos ya ha designado como huérfanos.

El objetivo de esta monografía es describir y analizar el estado actual del conocimiento sobre el empleo de los medicamentos constituidos por ácidos nucleicos y, en particular, por los ARN interferentes pequeños (siRNA, por sus siglas en inglés), dado el auge que este tipo de medicamentos está adquiriendo en los últimos años y su elevado potencial terapéutico. Su relevancia reside en su capacidad única para alterar radicalmente la expresión de genes patológicos, ya que los fármacos convencionales a base de moléculas peque ñas o de anticuerpos selectivos a menudo no lo permiten. Adicionalmente, presentan otras importantes venta jas comparativas, como tener un diseño relativamente sencillo, ciclos breves de investigación y desarrollo, una elevada especificidad de diana terapéutica, multitud de áreas patológicas, efectos persistentes o, al menos, duraderos, perfiles toxicológicos moderados, alto grado de resistencia a la degradación enzimática y una menor inmunogenicidad, todo lo cual conduce a una sustancial mejora potencial de la efectividad farmacológica.

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ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos

REVISIÓN

TERAPIAS BASADAS EN ÁCIDOS NUCLEICOS

ya ha designado como huérfanos , calificación oficial que aplica a medicamentos desarrollados para el diagnóstico, la prevención o el trata miento de enfermedades raras (que afectan a menos de 5 de cada 10 000 personas en toda la UE) potencial mente mortales o muy graves y que, previo a su solicitud de autorización y registro en la UE, permite a una empresa farmacéutica beneficiarse de incentivos oficiales, tales como tasas reducidas y protección frente a la competencia una vez que el medi camento se autoriza y comercializa 2 . En concreto, la EMA ha designado como huérfanos a 13 NAD (10 ASO y 3 siRNA) en fase de investigación y desarrollo, de acuerdo con el regis tro oficial de medicamentos de la Comisión Europea 3 . Los oligonucleótidos antisentido (ASO) están constituidos por oli gonucleótidos sintéticos formando una cadena (monocatenarios) o dos (bicatenarios); el término “oligo” hace referencia a que se trata de cadenas pequeñas, generalmente entre 12 y 30 nucleótidos, que actúan empareján dose con secuencias específicas del ARNm diana (objetivo biológico/tera péutico), dando lugar a la formación de un complejo bicatenario ASO-ARN. Esta interacción altera la secuencia del ARNm maduro e influye en la síntesis de proteínas, lo que resulta útil para el tratamiento de numerosas enfermedades, incluyendo ciertas me tabolopatías hereditarias. A pesar de algunas limitaciones en los ensayos clínicos y los informes de determinados eventos adversos, la au torización de un buen número de ellos como medicamentos, junto con otros en una amplia lista de espera, hacen de los ASO uno de los grupos más exito sos ya que, en comparación con otros tipos de NAD, presentan el mayor nú mero de variedades aprobadas, lo que indica que estos fármacos tienen un

rrollándose desde hace más de seis décadas, cuando en 1965 se identificó la reactividad de los antisueros al ARN pequeño (ARNp; sRNA) de la levadura (Plescia et al ., 1965); posteriormente, en 1978 se descubrieron los oligonucleóti dos antisentido (ASO) (Bennett, 2019), cuyo primer representante en ser auto rizado por la FDA fue el fomivirsen, en 1998, para el tratamiento de la retinitis inducida por citomegalovirus (Marwick, 1998). En ese mismo año se identifica ron moléculas de un ARN bicatenario capaces de inducir el efecto de inter ferencia del ARN en el gusano Caenor habditis elegans , a las que denominaron ARN de interferencia pequeño (siRNA) (Fire et al ., 1998), aunque habría que esperar hasta 2018 para que el primer siRNA, el patisiran, fuera autorizado por la Unión Europea y Estados Unidos para el tratamiento de la neuropatía periférica relacionada con la amiloido sis hereditaria por transtiretina 2 . • Oligonucleótidos antisentido (OAS; Antisense Oligonucleotides: ASO). • ARN de interferencia (interferentes) pequeños (ARNip; Small Interfering RNAs , siRNA). • Aptámeros de ARN, ARN mensaje ros (ARNm). • Sistema de Edición Génica CRIS PR-Cas9 . Actualmente, están autorizados en la Unión Europea (UE) y en Estados Unidos (USA) 11 oligonucleótidos an tisentido ( ASO ), 2 aptámeros y 7 ARN de interferencia pequeños (siRNA), a los que hay que agregar otros 3 que, aunque no están autorizados aún, la Agencia Europea de Medicamentos ( European Medicines Agency , EMA) • MicroARN (miARN). Los NAD más comunes empleados en terapia génica incluyen a:

Las terapias basadas en ácidos nu cleicos ( Nucleic Acid-Based Therapies , NABT), es decir, los fármacos consti tuidos por ácidos nucleicos ( Nucleic Acid Drugs , NAD) representan una cla se de agentes que actúan directamen te sobre la expresión o las funciones génicas y las regulan a nivel mole cular. Están diseñados para suprimir selectivamente la producción anómala de proteínas ligadas a enfermedades específicas, lo que puede permitir un alto nivel de precisión y efectividad en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades genéticas, así como de patologías oncológicas, infecciones virales y otras diversas afecciones. Su relevancia reside en su capacidad única para alterar radicalmente la ex presión de genes patológicos, ya que los fármacos convencionales a base de moléculas pequeñas o de anticuerpos selectivos a menudo no lo permiten. Adicionalmente, presentan otras importantes ventajas comparativas, como tener un diseño relativamente sencillo, ciclos breves de investigación y desarrollo, una elevada especifici dad de diana terapéutica, multitud de áreas patológicas, efectos persisten tes o, al menos, duraderos, perfiles toxicológicos moderados, alto grado de resistencia a la degradación enzi mática y una menor inmunogenicidad, todo lo cual conduce a una sustancial mejora potencial de la efectividad farmacológica. Todo este conjunto de características hace que los NAD se estén consolidando como la tercera gran categoría de fármacos, junto con los constituidos por moléculas peque ñas y los anticuerpos monoclonales (Liu et al ., 2025a). A pesar su aparente novedad, en realidad las terapias basadas en ácidos nucleicos (NABT) han venido desa

3 Disponible en: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/reg_in dex_inn.htm. 2 Información disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/committees/committee-or phan-medicinal-products-comp.

1 La información relativa a la autorización de este medicamento puede consultarse en: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1320.htm.

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REVISIÓN

ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos

amplio potencial de desa rrollo; nada menos que 12 ASO autorizados (11 de ellos en Estados Unidos y 7 en la Unión Europea, en abril de 2025), tal como figura en la Tabla 1 . Sin embargo, a pesar de sus incuestionables virtudes y ventajas relativas, los ASO también manifies tan algunas limitaciones, tales como una eficiencia de captación subóptima debido a las barreras que presentan las membranas celulares, una cierta vul nerabilidad a la degrada ción in vivo , una semivida de eliminación relativa mente corta, así como la posibilidad de inducir reacciones inmunitarias (Jansson et al ., 2018). Los ARN de interferencia pequeños (ARNip; siRNA, Small Interfering RNAs ) pueden actuar a través de dos mecanismos: el del ARNip y el del miARN.

Tabla 1 . Oligonucleótidos Antisentido (ASO) autorizados y en investigación.

Fármaco

Medicamento® Estatus

Indicación

Aganirsen

Designado Huérfano (EMA)

Oclusión de la Vena Retiniana Central

Alicaforsen

Designado Huérfano (EMA)

Pouchitis (Reservoritis)

Brogidirsen

Designado Huérfano (EMA)

Distrofia Muscular de Duchenne

Casimersen Amondys 45 Autorizado USA

Distrofia Muscular de Duchenne

Cenersen

Designado Huérfano (EMA)

Leucemia Linfocítica Crónica

Donidalorsen

Designado Huérfano (EMA)

Angioedema Hereditario

Eplontersen Wainzua

Autorizado UE/USA

Amiloidosis por Transtiretina

Eterplirsen Exodys

Autorizado USA

Distrofia Muscular de Duchenne

Fomivirsen Vitravene

Autorizado UE/USA

Retinitis por Citomegalovirus

Golodirsen

Vyodys

Autorizado USA

Distrofia Muscular de Duchenne

Inotersen

Tegsedi

Autorizado UE/USA

Amiloidosis por Transtiretina

Mipomersen Kynamro

Autorizado UE/USA

Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica

Nusinersen Spinraza

Autorizado UE/USA

Atrofia Muscular Espinal 5q

Oblimersen Genasense

Autorizado UE

Melanoma

Olezarsen

Tryngoliza

Autorizado USA

Síndrome de Quilomicronemia Familiar

Tofersen

Qalsody

Autorizado UE/USA

Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)

Trabedersen

Designado Huérfano (EMA)

Cáncer de Páncreas

Ulefnersen

Designado Huérfano (EMA)

Esclerosis Lateral Amiotrófica (AML)

Viltolarsen Viltepso

Autorizado USA

Distrofia Muscular de Duchenne

Volanesorsen Waylivra

Autorizado UE

Síndrome de Quilomicronemia Familiar

Fuente: elaboración propia a partir de datos extraídos el 15 de abril de 2025 de Drugs@FDA (Estados Unidos) y Union Register of Medicinal Products for Human Use (Unión Europea).

de mamíferos y sus correspondientes ARNm diana muestran en general una complementariedad incompleta que no facilita la escisión directa de AGO2, por lo que sus principales mecanismos de acción implican la inhibición de la traducción y la promoción de la degra dación del ARNm. La principal ventaja de los ARNip sobre los miARN sería su potencial de silenciamiento génico más específico y eficiente mediante la degradación del ARNm. Las ventajas más importantes y prometedoras de las formulaciones optimizadas de ARNip como agentes silenciadores génicos para el trata miento de diversos trastornos serían su baja inmunogenicidad, la ausencia de activación del sistema inmunitario innato, la ausencia de efectos secun darios, la lenta tasa de degradación y la prolongada semivida de eliminación (Ghasemiyeh et al ., 2025). Mientras que actualmente no hay ningún miARN au torizado, en 2018 fue autorizado por la

ARN polimerasa II. Además, los pri miARN sufren una escisión adicio nal por parte de las enzimas Drosha durante el proceso de transcripción en el núcleo. Posteriormente, en el citoplasma es procesado por la enzima Dicer , lo que conduce a la produc ción de ARN bicatenario. Una de estas hebras se asocia con la proteasa AGO2 para crear el complejo de silencia miento inducido por miARN (miRISC), que desempeña un papel crucial en el proceso de degradación posterior. El miRISC es capaz de unirse a los ARNm complementando las secuencias de los ARN diana tras su síntesis. La región semilla de los miRNA consta de 2 a 7 nucleótidos, lo cual es crucial para la identificación de dianas. Cuando el ARNm diana muestra complementarie dad con la región central del miRNA, la proteína AGO2 dentro del complejo de silenciamiento inducido por miRNA (miRISC) mostrará actividad endonu cleasa, lo que conduce a la escisión del ARNm diana. Sin embargo, los miRNA

El ARN de interferencia pequeño (ARNip), también conocido como ARN silenciador o ARN de interferencia corto , es un ARN bicatenario con 21-23 nucleótidos. El ARNip puede unirse a la proteinasa Argonauta 2 (AGO2) en el citoplasma, formando un complejo de silenciamiento mediado por ARN, conocido como complejo de silencia miento inducido por ARN (RISC) , que puede dirigirse con precisión al ARNm y unirse a él en un sitio específico con completa complementariedad, activando eficazmente los meca nismos de escisión o inhibiendo la traducción (Claycomb, 2014). En el siguiente apartado, los ARNip tendrán un desarrollo más detallado. Los microARN (miARN) tienen una longitud en torno a 22 nucleótidos y su mecanismo de acción es análogo al de los ARN pequeños de interferencia (ARNip). Inicialmente, los miARN se transcriben en microARN primarios (pri-miARN) mediante la acción de la

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ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos

REVISIÓN

La adaptabilidad de su diseño durante la fase de desarrollo, sumada a la rápida capacidad de sín tesis una vez identificada la diana, acorta signi ficativamente el plazo de desarrollo, lo que ha sido de capital impor tancia para el desarrollo de las vacunas contra la COVID-19. Sin embargo, estas terapias enfren tan varios obstáculos: presentan inestabilidad, son susceptibles a la de gradación por nucleasas, requieren mecanismos de administración precisos,

Tabla 2 . Oligonucleótidos Antisentido (ASO) autorizados y en investigación.

Fármaco

Medicamento® Estatus

Indicación

Cemdisiran

Designado Huérfano (EMA)

Nefropatía por IgA

Divesiran

Designado Huérfano (EMA)

Policitemia vera

Elebsiran

Designado Huérfano (EMA)

Hepatitis viral delta

Fitusiran

Qfitlia

Autorizado USA

Hemofilia A o B

Givosiran

Givlaari

Autorizado UE/USA

Porfiria hepática aguda

Inclisiran

Leqvio

Autorizado UE/USA

Hipercolesterolemia y dislipemia mixta

Lumasiran

Oxlumo

Autorizado UE/USA

Hiperoxaluria primaria de tipo 1

Nedosiran

Rivfloza

Autorizado USA

Hiperoxaluria primaria de tipo 1

Patisiran

Onpattro

Autorizado UE/USA

Amiloidosis por Transtiretina

Vutrisiran

Amvuttra

Autorizado UE/USA

Amiloidosis por Transtiretina

Fuente: elaboración propia a partir de datos extraídos el 15 de abril de 2025 de Drugs@FDA (Estados Unidos) y Union Register of Medicinal Products for Human Use (Unión Europea).

carecen de tecnologías para la produc ción a gran escala, son costosas y pue den inducir una respuesta inmunitaria, todo lo cual impide su implementación más amplia (Barbier et al ., 2022). Por último, dentro de los medica mentos basados en ácidos nucleicos (NAD), es fundamental citar al Siste ma de Edición Génica CRISPR-Cas9 , una herramienta de edición génica de alta precisión formado por la proteína Cas9 con actividad ADNasa , un ARN CRISPR (ARNcr) generado mediante transcripción CRISPR y un ARN CRISPR transactivador (ARN tracr), que complementa al anterior y que participa en la transactiva ción (Janik et al ., 2020). Cuando está operativo, el ARNcr reconoce un sitio específico en el ADN diana y se une al ARNtracr para formar un complejo estable. Este complejo induce a la proteína Cas9 a dirigirse a una ubica ción génica específica, donde ejerce su efecto endonucleasa y corta para formar una rotura de la doble cadena ( double-strand break , DSB). En las células eucariotas, el sitio génico cortado inicia dos mecanismos de reparación: HDR ( Homology-Direc ted Repair ; reparación dirigida por homología) y NHEJ ( Non-Homologous End Joining Repair ; reparación por unión de extremos no homólogos). En circunstancias normales, el orga nismo suele conservar la secuencia codificante del gen diana durante la

de vacunas para inmunizar frente al SARS-CoV-2, agente viral causal de la COVID-19, atendiendo a su potencial para administrar proteínas y péptidos terapéuticos a las células mediante la introducción de ARN mensajero, evitando el riesgo de integración ge nómica y permitiendo la transfección eficiente en células que no se dividen, proporcionando efectos prolongados y permitiendo la expresión de proteínas intracelulares. Sus principales ventajas serían que no necesitan alcanzar el nú cleo y realizar su función dentro del ci toplasma; además, los ARNm no pueden insertarse en el genoma para realizar cambios, mientras que este fenómeno es común en las terapias de ADN. Otra ventaja de los ARNm sería la facilidad de producción a gran escala mediante la técnica de transcripción in vitro (IVT). Además, son potencialmente capaces de inducir la producción de cualquier proteína, lo que los hace prometedores para el tratamiento de diversos trastor nos, no solo como vacunas. Entre las vacunas COVID-19 a base ARNm, los medicamentos más repre sentativos han sido el elasomeran (Spi kevax ® ), el tozinameran (Comirnaty ® ) y el zapomeran (Kostaive ® ). Uno de los principales desafíos de esta terapia es su alta inmunogenicidad, que puede desencadenar respuestas inflamatorias relevantes, lo que ha obligado a desa rrollar diversos tipos de modificación química de los nucleósidos del ARNm.

FDA el primer ARNip. Se trata del pati siran (Onpattro ® ) y actualmente ya hay autorizados 7 ARNip en Estados Unidos y 5 en la Unión Europea; adicional mente, la EMA ha designado como huérfanos a 3 ARNip en investigación, tal como se recoge en la Tabla 2 . Los aptámeros de ARN son oligonu cleótidos u oligodesoxinucleótidos mo nocatenarios que pueden formar una estructura tridimensional para unirse específicamente a una amplia variedad de moléculas diana, incluyendo iones metálicos, compuestos orgánicos de moléculas pequeñas, ácidos nucleicos, proteínas, etc., y tiene funcionalidades similares a las de los anticuerpos (Mas cini et al ., 2012). Como algunos otros NAD, presentan la dificultad de su baja capacidad transmembrana y estabili dad; de hecho, entre todos los NAD son quizás el grupo menos desarrollado, a pesar de que hay dos medicamentos que ya han sido autorizados: pegapta nib (Macugen ® ), indicado en la dege neración macular vascular asociada a la edad, ya retirado tanto de la Unión Europea como de Estados Unidos, y el avacincaptad pegol (Izervay ® ), autorizado en Estados Unidos para el tratamiento de la atrofia geográfica secundaria a la degeneración macular relacionada con la edad. La terapia con ARN mensajeros (ARNm) ha alcanzado un inusitado éxito gra cias a su aplicación en el desarrollo

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REVISIÓN

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QUÍMICA DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS FARMACOLÓGICOS

co átomos de carbono (una pentosa ; β -D-desoxirribosa en el ADN y β -D-ri bosa en el ARN), una base nitrogenada (A: adenina, G: guanina, T: timina y C: citosina en el ADN; A: adenina, G: gua nina, C: citosina y U: uracilo en el ARN) y un grupo fosfato . Un nucleósido es una unidad con formada por una pentosa unida a una base nitrogenada. La unión se realiza mediante un enlace N-glucosídico con configuración beta ( β ) entre el carbono 1 (carbonilo) del azúcar y uno de los átomos de nitrógeno de la base nitrogenada ; si esta es una pirimidina se une a la posición 1' y si es una purina en la posición 9'. Los planos de la base y el azúcar son perpendiculares entre sí pero las bases pueden presentar dos conformaciones diferentes: " anti " cuando el plano de la base está alejada del plano de la pentosa y " syn " cuando las bases están sobre el plano de la pentosa. Por su parte, los nucleótidos son las unidades básicas de los ácidos nucleicos y químicamente son los és teres fosfóricos de los nucleósidos. El ADN es bicatenario, es decir, está constituido por dos cadenas polinucleo tídicas de igual longitud emparejadas de forma continua y complementaria a través de las bases nitrogenadas de sus nucleótidos, pudiendo disponerse en forma lineal (núcleo de las células eucarióticas) o en forma circular (células procarióticas, y mitocondrias y cloro-

HDR. Sin embargo, en presencia de un sitio homólogo proporcionado por el plásmido donante, también puede insertar fragmentos de genes extraños mediante recombinación homóloga. Aunque no puede considerarse estrictamente como un NAD, la tecnología de edición génica CRIS PR-Cas9 utiliza la enzima Cas9 del ADN dirigida por ARN, por lo que también se suele incluir dentro de las terapias farmacológicas con ácidos nucleicos. Exagamglogene autotemcel (Casgevy ® ), una terapia celular autóloga CD34+ editada me diante CRISPR-Cas9 que promueve la producción de hemoglobina fetal, ha sido autorizada tanto en la Unión Europea como en Estados Unidos para el tratamiento de la β -talasemia y la anemia de células falciformes (Cuéllar, 2023). En los últimos años, CRISPR-Cas9 se ha desarrollado rá pidamente dadas sus amplias expec tativas terapéuticas, su versatilidad y la relativa simplicidad operativa. No obstante, hay muchas dudas sobre sus potenciales efectos adversos aún no conocidos, ya que el sistema pue de alterar involuntariamente genes que no sean objetivos terapéuticos y, además, la edición génica de la línea germinal presenta riesgos de seguridad y dilemas éticos, ya que podría permitir modificar el material genético humano (Tao et al ., 2024).

Los ADN y ARN encontrados en la naturaleza son, en general, poco útiles como medicamentos ya que son rápidamente degradados por diversas enzimas –conocidas genéricamente como nucleasas – que están presen tes en el torrente sanguíneo y en el interior de las células; de ahí que la modificación química sea crucial para poder producir medicamentos efec tivos, seguros y estables (al menos, relativamente), aumentando la ca pacidad de unión de los pequeños ácidos nucleicos farmacológicos con sus dianas biológicas/terapéuticas, mejorando la estabilidad frente a las ARNasas y otras nucleasas, optimizan do las características farmacocinéticas y minimizando los efectos secundarios (Liu et al ., 2025b). Para entender los tipos y significados de estas modificaciones introducidas –y de otras futuras– es importante recordar los aspectos básicos de la arquitectura bioquímica de los ácidos nucleicos que están presentes de for man natural en las células procariotas o eucariotas. Todos ellos están forma dos por cadenas de nucleótidos que se unen entre sí por grupos fosfato. Cada nucleótido está compuestos por tres elementos: un azúcar de cin

—En los últimos años, CRISPR-Cas9 se ha desarrollado rápidamente dadas sus amplias expectativas terapéuticas, su versatilidad y la relativa simplicidad operativa—

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ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos

REVISIÓN

Hay básicamente dos tipos de modifi caciones de la ribosa . El primero im plica la adición de diversos grupos de diferentes tamaños y polaridades úni camente en la posición 2' de la ribosa, que resulta esencial para aumentar la resistencia de los ácidos nucleicos a la hidrólisis mediada por nucleasas, mejorar el perfil farmacocinético del ácido nucleico y, en algunos casos, reforzar la afinidad y la estabilidad del ARN pequeño de interferencia (ARNip) hacia su diana. La segunda categoría implica modificaciones conjuntas en la posición 2' y en otros sitios de la molé cula de ribosa ( Figura 1 ). Por ejemplo, el ácido ribonucleico bloqueado ( Loc ked Nucleic Acid , LNA) permite que la secuencia mantenga una alta afinidad por su diana, a la vez que muestra re sistencia a la degradación enzimática, aunque en ocasiones también puede provocar efectos fuera de la diana y problemas de toxicidad. La integración de varias modifica ciones de ribosa con modificaciones fosforotioato (con sus dos estereoi sómeros, donde uno de los átomos

en el citoplasma uniéndose a ellos y transportándolos hasta los riboso mas, colocando los aminoácidos en el lugar adecuado que indica la secuen cia de nucleótidos del ARNm para llegar a la síntesis de una cadena poli peptídica determinada y por lo tanto, a la síntesis de una proteína o de un péptido específico. Por último, el ARN ribosomal (ARNr), que constituye el 80 % de todo el ARN presente en la célula, se encuentra formando parte estructural de los ribosomas junto con algunas proteínas específicas, donde es responsable de la lectura bioquímica del ARNm y del ensam blaje químico final de los aminoácidos transportados por el ARNt. La mayoría de las modificaciones químicas realizadas en los fármacos constituidos por ácidos nucleicos (NAD) y particularmente en los ARN pequeños pueden ser encuadradas tres categorías: modificaciones del azúcar (ribosa), modificaciones de las bases nitrogenadas y otras modifica ciones especiales (Ghasemiyeh et al ., 2025; Liu et al ., 2025).

plastos de células eucarióticas). El ADN puede ser desnaturalizado al romperse los puentes de hidrógenos existentes entre bases nitrogenadas, dando lugar a un ADN de cadena simple o DNAsc ( single chain ), que normalmente no es funcional salvo en algunos virus. Las dos cadenas del ADN son antipara lelas y están ligadas entre sí mediante enlaces por puente de hidrógeno (H) existentes entre átomos de oxígeno (O) o de nitrógeno (N) de las bases. Está enrollada helicoidalmente formando una doble hélice en torno a un eje central (imaginario), pudiendo adoptar tres posibles configuraciones: A , con giro dextrógiro, en el que las vueltas se encuentran en un plano inclinado (ADN no codificante); B , con giro dextrógiro y vueltas perpendiculares (ADN funcio nal); y Z , con giro levógiro, con vueltas perpendiculares (ADN generalmente no funcional, aunque presente en algunos tipos de virus, como los parvovirus ). Además del tipo de azúcar y de alguna de las bases, el ARN difiere del ADN en que las cadenas de ARN suelen ser bastante más cortas y está constitui do casi siempre por una única cadena (monocatenario, single-chain, scRNA ). Funcionalmente difieren en que el ADN es el soporte estable de la información génica, mientras que los diferentes tipos de ARN se encargan de expresar bioquímicamente esa información, transfiriendo una secuencia lineal específica de nucleótidos que permite sintetizar una secuencia lineal de ami noácidos de una proteína específica. El ARN mensajero (ARNm) se sintetiza en el núcleo de la célula, y su secuen cia de bases es complementaria a la de un fragmento de una de las cade nas de ADN, actuando como interme diario en el traslado de la información genética desde el núcleo hasta el citoplasma. El ARNm tiene una vida muy breve, ya que una vez cumplida su misión, es descompuesto química mente y sus componentes químicos son reciclados. Por su parte, el ARN de transferencia (ARNt) suele consistir en pequeñas cadenas sencillas y su función es la de captar aminoácidos

Figura 1 . Ácidos nucleicos farmacológicos. Modificaciones de la ribosa.

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ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos

Figura 2 . Ácidos nucleicos farmacológicos. Modificaciones de la base.

ESTRATEGIAS ACTUALES PARA LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS DE ÁCIDOS NUCLEICOS A pesar de que la modificación química pueden mejorar su aplicabilidad, los fármacos basados en ácidos nucleicos suelen presentar una baja permeabi lidad celular debido a su gran tamaño molecular, su carga electronegativa y su naturaleza hidrofílica, todo lo cual dificulta su paso a través de las mem branas y su penetración al interior celular, lo que reduce su efectividad in vivo. La conjugación con diferentes ti pos de sustancias es una de las formas más comunes para optimizar los resul tados del uso de los ácidos nucleicos farmacológicos, en especial los ARN de interferencia pequeños (ARNip/siRNA). Los conjugados con lípidos juegan un papel crucial en la entrega de siRNA debido a varias razones. La incorpora ción de lípidos en los extremos de las cadenas de siRNA aumenta la lipofilia de las moléculas, lo que facilita su paso al interior celular; además, muestran una mayor estabilidad en el torrente sanguíneo en comparación con los siRNA no modificados, debido a que los lípidos pueden proteger los siRNA de la degradación enzimática (Grijalvo et al ., 2021). La naturaleza hidrofóbica de los lípidos permite una mejor inte racción con las membranas celulares y facilita la incorporación específica a las vías lipoproteicas endógenas, controlando así sus características farmacocinéticas y potencia la eficacia del silenciamiento del ARNm indu cido por el ARNip, especialmente en tejidos con alta densidad de receptores de lipoproteínas, como el hígado, las glándulas suprarrenales, los ovarios y los riñones. Los lipoplexos son vectores lipídicos no virales que forman complejos con material genético de forma eficaz. Un lipoplexo típico se compone de CONJUGADOS CON LÍPIDOS

Figura 3 . Ácidos nucleicos farmacológicos. Otras modificaciones.

tilglicina, que sustituye al enlace fos fodiéster pentosa tradicional ( Figura 3 ). Esta alteración estructural mejora significativamente la resistencia a la hidrólisis por nucleasas y proteasas, aumentando su estabilidad. Como resultado, los PNA pueden permane cer en sistemas biológicos durante periodos prolongados, funcionando eficazmente en el marco de los oli gómeros de morfolino fosforoamidato (PMO). Los PMO son neutros a pH fi siológico, lo que mejora la estabilidad y la afinidad hacia las moléculas diana al reducir la ionización.

de oxígeno –O– del grupo fosfato es sustituido por un átomo de azufre –S–) parece mejorar la eficacia tera péutica. Las modificaciones de las bases abarcan diversas sustituciones y variantes, en particular la posición 5 de las pirimidinas y la posición 8 de las purinas ( Figura 2 ). Hay otras modificaciones especia lizadas , como los ácidos nucleicos peptídicos (PNA, peptide nucleic acids ), análogos sintéticos de ácidos nuclei cos que se distingue por su estructura peptídica neutra, específicamente un enlace amida formado con 2-aminoe

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