PAM483

REVISIÓN

ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos

amplio potencial de desa rrollo; nada menos que 12 ASO autorizados (11 de ellos en Estados Unidos y 7 en la Unión Europea, en abril de 2025), tal como figura en la Tabla 1 . Sin embargo, a pesar de sus incuestionables virtudes y ventajas relativas, los ASO también manifies tan algunas limitaciones, tales como una eficiencia de captación subóptima debido a las barreras que presentan las membranas celulares, una cierta vul nerabilidad a la degrada ción in vivo , una semivida de eliminación relativa mente corta, así como la posibilidad de inducir reacciones inmunitarias (Jansson et al ., 2018). Los ARN de interferencia pequeños (ARNip; siRNA, Small Interfering RNAs ) pueden actuar a través de dos mecanismos: el del ARNip y el del miARN.

Tabla 1 . Oligonucleótidos Antisentido (ASO) autorizados y en investigación.

Fármaco

Medicamento® Estatus

Indicación

Aganirsen

Designado Huérfano (EMA)

Oclusión de la Vena Retiniana Central

Alicaforsen

Designado Huérfano (EMA)

Pouchitis (Reservoritis)

Brogidirsen

Designado Huérfano (EMA)

Distrofia Muscular de Duchenne

Casimersen Amondys 45 Autorizado USA

Distrofia Muscular de Duchenne

Cenersen

Designado Huérfano (EMA)

Leucemia Linfocítica Crónica

Donidalorsen

Designado Huérfano (EMA)

Angioedema Hereditario

Eplontersen Wainzua

Autorizado UE/USA

Amiloidosis por Transtiretina

Eterplirsen Exodys

Autorizado USA

Distrofia Muscular de Duchenne

Fomivirsen Vitravene

Autorizado UE/USA

Retinitis por Citomegalovirus

Golodirsen

Vyodys

Autorizado USA

Distrofia Muscular de Duchenne

Inotersen

Tegsedi

Autorizado UE/USA

Amiloidosis por Transtiretina

Mipomersen Kynamro

Autorizado UE/USA

Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica

Nusinersen Spinraza

Autorizado UE/USA

Atrofia Muscular Espinal 5q

Oblimersen Genasense

Autorizado UE

Melanoma

Olezarsen

Tryngoliza

Autorizado USA

Síndrome de Quilomicronemia Familiar

Tofersen

Qalsody

Autorizado UE/USA

Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)

Trabedersen

Designado Huérfano (EMA)

Cáncer de Páncreas

Ulefnersen

Designado Huérfano (EMA)

Esclerosis Lateral Amiotrófica (AML)

Viltolarsen Viltepso

Autorizado USA

Distrofia Muscular de Duchenne

Volanesorsen Waylivra

Autorizado UE

Síndrome de Quilomicronemia Familiar

Fuente: elaboración propia a partir de datos extraídos el 15 de abril de 2025 de Drugs@FDA (Estados Unidos) y Union Register of Medicinal Products for Human Use (Unión Europea).

de mamíferos y sus correspondientes ARNm diana muestran en general una complementariedad incompleta que no facilita la escisión directa de AGO2, por lo que sus principales mecanismos de acción implican la inhibición de la traducción y la promoción de la degra dación del ARNm. La principal ventaja de los ARNip sobre los miARN sería su potencial de silenciamiento génico más específico y eficiente mediante la degradación del ARNm. Las ventajas más importantes y prometedoras de las formulaciones optimizadas de ARNip como agentes silenciadores génicos para el trata miento de diversos trastornos serían su baja inmunogenicidad, la ausencia de activación del sistema inmunitario innato, la ausencia de efectos secun darios, la lenta tasa de degradación y la prolongada semivida de eliminación (Ghasemiyeh et al ., 2025). Mientras que actualmente no hay ningún miARN au torizado, en 2018 fue autorizado por la

ARN polimerasa II. Además, los pri miARN sufren una escisión adicio nal por parte de las enzimas Drosha durante el proceso de transcripción en el núcleo. Posteriormente, en el citoplasma es procesado por la enzima Dicer , lo que conduce a la produc ción de ARN bicatenario. Una de estas hebras se asocia con la proteasa AGO2 para crear el complejo de silencia miento inducido por miARN (miRISC), que desempeña un papel crucial en el proceso de degradación posterior. El miRISC es capaz de unirse a los ARNm complementando las secuencias de los ARN diana tras su síntesis. La región semilla de los miRNA consta de 2 a 7 nucleótidos, lo cual es crucial para la identificación de dianas. Cuando el ARNm diana muestra complementarie dad con la región central del miRNA, la proteína AGO2 dentro del complejo de silenciamiento inducido por miRNA (miRISC) mostrará actividad endonu cleasa, lo que conduce a la escisión del ARNm diana. Sin embargo, los miRNA

El ARN de interferencia pequeño (ARNip), también conocido como ARN silenciador o ARN de interferencia corto , es un ARN bicatenario con 21-23 nucleótidos. El ARNip puede unirse a la proteinasa Argonauta 2 (AGO2) en el citoplasma, formando un complejo de silenciamiento mediado por ARN, conocido como complejo de silencia miento inducido por ARN (RISC) , que puede dirigirse con precisión al ARNm y unirse a él en un sitio específico con completa complementariedad, activando eficazmente los meca nismos de escisión o inhibiendo la traducción (Claycomb, 2014). En el siguiente apartado, los ARNip tendrán un desarrollo más detallado. Los microARN (miARN) tienen una longitud en torno a 22 nucleótidos y su mecanismo de acción es análogo al de los ARN pequeños de interferencia (ARNip). Inicialmente, los miARN se transcriben en microARN primarios (pri-miARN) mediante la acción de la

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