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REVISIÓN

ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos

eficacia incluso en pa cientes pretratados con tafamidis, por lo que su uso como primera línea condicionaría la posibi lidad de emplear trata mientos posteriores en caso de progresión. Si se compararan entre ellos, de forma indirecta y no ajustada, los resultados numéricos del patisirán sugieren que aporta un mayor beneficio clínico en términos de estabili zación de las manifesta ciones de la neuropatía periférica y de la calidad de vida de los pacientes.

Figura 4 . Estructura química de vutrisiran. Tomada de (EMA, 2022). Af: 2’-fluoroadenosina; ALN-65492: vutrisirán; Am: 2’-O-metiladenosina; Cf: 2’-fluorocitidina; Cm: 2’-metilcitidina; Gf: 2’-fluoroguanosina; Gm: 2’-O-metilguanosina; Uf: 2’-fluorouridina; Um: uracilo 2’-O-metiluridina; R1: N-acetilgalactosamina triantenaria.

El patisiran es un oli gonucleótido de doble

cadena, en el que cada una de las ca denas (sentido y antisentido) contiene 21 oligonucleótidos, totalizando un peso molecular de 14 304 Da (7304 Da de la cadena sentido y 7100 Da de la cadena antisentido ); 19 nucleótidos de cada una de las cadenas hibridan entre sí por complementariedad, formando una unión de 19 pares de bases que deja libres dos nucleótidos en los ex tremos terminales 3’ de cada cadena. Así, las cadenas sentido y antisentido de patisirán tienen, respectivamente, la siguiente estructura: 5 ʹ -G-UMe-A-A CMe-CMe-A-A-G-A-G-UMe-A-UMe UMe-CMe-CMe-A-UMe-dT-dT-3 ʹ y 3 ʹ -dT-dT-C-A-Ume-U-G-C-U-U-C-U C-A-Ume-A-A-G-G-U-A-5 ʹ (Fernán dez, 2020). El eplontersen (Wainua ® ) está indicado para el tratamiento de la polineuropa tía de la amiloidosis hereditaria media da por transtiretina (TTR) en adultos. Es oligonucleótido antisentido (ASO) unido covalentemente a un ligando que contiene tres residuos de N-acetil galactosamina (GalNAc) para permitir la entrega del ASO a los hepatocitos. Autorizado tanto en Estados Unidos como en la Unión Europea. Provo ca la degradación del ARNm de TTR mutante y de tipo salvaje mediante la unión al ARNm de TTR, lo que da como resultado una reducción de la proteína

que la cadena antisentido contiene 4 enlaces de este tipo, dos en el extre mo 5’ y otros dos en el extremo 3’. En el extremo 3’ de la cadena sentido se encuentra unida de manera covalente una molécula de N-acetilgalactosami na triantenaria ( Figura 4 ). En un estudio abierto de fase 3, multi céntrico, internacional y aleatorizado de 18 meses de duración en el que se utilizó patisiran como comparador, el vutrisiran se asoció con una mejora estadísticamente significativa en la clínica de la polineuropatía, con una diferencia en la media de -28,6 puntos en la escala validada mNIS+7 respecto a placebo y los pacientes se benefi ciaron de una mejor calidad de vida, con una diferencia de la media -21,0 puntos en dicha escala vs. placebo. En comparación con patisiran, vu trisiran demostró no inferioridad en la reducción de los niveles de TTR hasta el mes 18 de tratamiento, con una diferencia mediana estimada de 5,3 puntos a favor del vutrisiran. Su perfil toxicológico indica una elevada frecuencia de artralgias y dolor en las extremidades; otros eventos adversos frecuentes (> 10 %) son caídas, diarrea, edema periférico, infecciones del trac to urinario y mareos, generalmente de intensidad leve o moderada, aunque los eventos adversos graves son menos

TTR sérica y los depósitos de proteí na TTR en los tejidos. En un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y abierto en pacientes adultos, el cambio desde el inicio hasta la semana 35 en la puntuación compuesta de la Escala de deterioro de neuropatía modificada+7 (mNIS+7) fue de 0,2 vs. 9,2, mientras que el cambio en la puntuación total de la calidad de vida de Norfolk-Neu ropatía diabética (QoL-DN) fue de -3,1 vs. 8,7. Los eventos adversos más co munes son disminución de vitamina A (15 %), vómitos (9 %), proteinuria (8 %), reacciones en el lugar de la inyección (7 %) y visión borrosa Por último, el vutrisiran (Amvuttra ® ) es un ARN pequeño de interferencia (ARNpi) bicatenario dirigido de manera específica al ARN mensajero de la transtiretina. Fue autorizado en Esta dos Unidos y en la Unión Europea para el tratamiento de esta enfermedad en pacientes adultos con polineuropatía en estadio 1 o 2. Vutrisiran es ARNpi bicatenario compuesto por una cadena sentido (A-131354) de 21 nucleótidos y por una cadena antisentido (A-131359) de 23 nucleótidos (4), totalizando un peso molecular de 16,3 KDa (hebra sentido: 8,8 KDa; hebra antisentido: 7,5 KDa) (EMA, 2022). La cadena sentido contiene dos enlaces de tipo fosfo rotioato en el extremo 5’, mientras

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