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Linzagolix en miomas uterinos

MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

Acción y mecanismo

Linzagolix es un nuevo fármaco no peptídico que actúa como antagonista selectivo y competitivo de los recep tores de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en la mem brana de las células gonadotróficas de la hipófisis anterior y los inhibe de forma reversible, modulando el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas: inhibe la señalización endógena de la GnRH y, así, provoca una reducción rápida y dosis-dependiente de la liberación por la glándula y de los niveles circu lantes de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH). En última instancia, según se ha in dicado para relugolix, el descenso de FSH evita el crecimiento y desarrollo folicular, reduciendo la producción de estrógenos (estradiol), y la evitación del pico de LH inhibe la ovulación y el desarrollo del cuerpo lúteo, redu ciéndose también la producción y los niveles sanguíneos de progesterona. Con base en esa privación de estróge nos, por la que linzagolix puede tanto inhibir el crecimiento de los miomas uterinos (en esencia, estrógeno-depen dientes) como atenuar la sintomatolo gía asociada, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento, en una pauta diaria por vía oral, de los sínto mas moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad El nombre químico de linzagolix, formulado en el medicamento en forma de sal de colina, es el 2-hi droxi-N,N,N-trimetiletanamino 3-{5-[(2,3-difluoro-6-metoxifenil) metoxi]-2-fluoro-4-metoxife nil}-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahi drotieno[3,4-d]pirimidina-5-car boxilato, que se corresponde con la fórmula C 22 H 14 F 3 N 2 O 7 S.C 5 H 14 NO y presenta un peso molecular de 611,6 g/mol (508,4 g/mol en su forma de base libre).

relacionadas (síntomas vasomotores y pérdida de densidad mineral ósea), mientras que el uso de noretisterona, un progestágeno sintético con efectos anabólicos, estrogénicos y androgéni cos, pretende reducir el riesgo de hi perplasia y cáncer de endometrio por efecto de los estrógenos (que hacen crecer el endometrio) en mujeres no histerectomizadas. Los estudios clínicos han probado que linzagolix a la dosis de 200 mg/ día es capaz de inducir una supresión completa del estradiol sérico (niveles de < 20 pg/ml) desde el primer mes de uso y hasta, al menos, los 6 meses; la supresión es parcial si se usan dosis menores o si se combina con trata miento hormonal complementario. Entre otros efectos de linzagolix en las pacientes destaca el aumento de un +15-20 % de los niveles de lípidos sanguíneos (colesterol-LDL, coleste rol-HDL y triglicéridos); en general son aumentos mayores en los regíme nes de monoterapia, que se observan desde el tercer mes y se estabilizan por lo general tras 1 año de uso del fármaco, con signos de recuperación parcial al cesar el tratamiento con el nuevo fármaco (AEMPS, 2024).

fértil. Puede emplearse solo o con tra tamiento hormonal complementario (en adelante, THC), pero ya que no se han demostrado sus efectos anticoncep tivos, las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo no hor monal eficaz durante el tratamiento. En estudios preclínicos se ha demos trado que el fármaco es altamente afín por los receptores de GnRH hu manos (Ki= 27,4 nM), en los que ejerce una acción inhibitoria potente (CI50= 37 nM), comparable a la del control activo cetorelix. En los ensayos clínicos también se ha visto, como ocurría con relugolix, que la reducción de los niveles de gonadotropinas provoca una situa ción hormonal similar a la de la etapa posmenopáusica, comportando un cierto riesgo de efectos adversos en la densidad mineral ósea y elevada fre cuencia de sofocos, que puede hacer necesario el uso concomitante de THC con estradiol y noretisterona en deter minados casos, por ejemplo, si se usan altas dosis o el tratamiento se mantie ne periodos largos (> 6 meses). El uso de estradiol se justificará por su efecto agonista potente de los distintos subti pos del receptor de estrógenos nuclear que permite compensar el estado hipoestrogénico y las manifestaciones Desde un punto de vista estructural, el nuevo fármaco difiere sustancial mente de otros antagonistas compe titivos de los receptores hipofisarios de GnRH disponibles en España, como cetrorelix, ganirelix o degarelix (los dos primeros aprobados para la estimulación ovárica en técnicas de reproducción asistida y el tercero frente al cáncer de próstata), que tienen estructura peptídica análoga a la de la hormona GnRH hipota lámica y requieren administración

Aspectos moleculares

subcutánea. También está alejado de la estructura de ulipristal, el cual, como mifepristona o levonorgestrel, mantiene la base tetracíclica de las hormonas esteroideas. En cambio, su molécula sí se asemeja a la de ela golix, otro antagonista oral de GnRH de molécula pequeña –no peptídica– que fue aprobado (2018) en EE.UU. frente al dolor por endometriosis y, sobre todo, a la de su predece sor relugolix, con el que comparte el núcleo del anillo tetrahidrotieno

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