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Linzagolix en miomas uterinos

MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

Aspectos innovadores

Linzagolix es un nuevo antagonis ta no peptídico y selectivo de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en las células gonadotróficas de la hipófisis anterior, a los que inhibe de forma reversible para modular el eje hipo tálamo-hipófisis-gónadas. Al blo quear la señalización endógena de la GnRH, reduce la liberación y los niveles circulantes de las hormonas LH y FSH, lo cual se traduce, en úl tima instancia, en la inhibición de la ovulación y el desarrollo del cuerpo lúteo –menor producción de proges terona– y en un menor crecimiento y desarrollo folicular –menor produc ción de estrógenos–. Con base en esa privación de estró genos, linzagolix puede tanto inhibir el crecimiento de los miomas uteri nos (estrógeno-dependientes) como atenuar la sintomatología asociada. Por ello, el medicamento ha sido aprobado para el tratamiento, en una pauta diaria variable por vía oral, de los síntomas moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres adul tas en edad fértil. Puede emplearse solo o con tratamiento hormonal complementario (THC) de estradiol y noretisterona, que contrarrestarán, respectivamente, las manifestaciones asociadas al estado hipoestrogénico (síntomas vasomotores y afectación de la densidad ósea) y el riesgo de hiperplasia/cáncer endometrial. Las mujeres que lo tomen deben usar un método anticonceptivo no hormo nal eficaz durante el tratamiento, debiéndose descartar el embarazo antes de su inicio. Con un desarrollo clínico muy si milar al de su predecesor relugolix, el nuevo fármaco ha evidenciado en dos pivotales de fase 3 y ade

cuado diseño (estudios PRIMROSE 1 y PRIMROSE 2), con una muestra amplia y representativa de pacientes, una eficacia significativa en térmi nos de la variable principal: frente a placebo, un tratamiento durante 6 meses con las cuatro pautas apro badas redujo significativamente el sangrado menstrual asociado a los miomas (disminución de ≥ 50 % del nivel de sangrado basal y hasta < 80 ml), con diferencias desde 21 y hasta 63 puntos porcentuales y multiplica ción –entre 2 y 35 veces– de la pro babilidad de alcanzar la respuesta. Las tasas de pacientes con respuesta fueron similares entre estudios, pero ligeramente mayores en PRIMROSE 2 8 , donde alcanzó incluso el 94 % en el brazo de linzagolix 200 mg/día más THC (vs. 29 % con placebo). El efecto del fármaco parece relativa mente rápido, pues la mayor eficacia se alcanza tras 2 meses de uso, y consistente en la mayoría de los sub grupos evaluados: hay indicios de un menor beneficio en mujeres de raza negra, si bien la tasa de respuesta también alcanza significación esta dística frente a placebo. Asimismo, el efecto de linzagolix sobre el sangra do menstrual se mantiene o incluso aumenta en el tiempo, en periodos de tratamiento de al menos 1 año. De modo interesante, los hallazgos de las variables secundarias respal dan su superioridad sobre placebo, en especial a su dosis alta (200 mg/ día, con o sin THC). A los 6 meses, se observó un aumento notable de la proporción de mujeres que logra amenorrea (58-80 % con la dosis de 200 mg vs. 12-21 % con placebo), se vieron niveles más altos de hemoglo bina en pacientes con anemia al ini cio, redujo la puntuación promedio del dolor y mejoró la de calidad de

vida autorreportada según el cues tionario UFS-QoL. La monoterapia con linzagolix 200 mg/día permitió una reducción notable y consis tente de los volúmenes del útero y del mioma 9 (en un 31-43 % y 43-49 %, respectivamente), aunque, si se añadía THC tras 6 meses, se veía una reversión, por lo que no parece que el efecto sobre el tamaño de útero y miomas sea determinante en el be neficio clínico del nuevo fármaco. Por otro lado, la evidencia disponi ble apunta a un perfil toxicológico aceptable y manejable para linzagolix en periodos de uso de hasta 1 año. En línea con lo que podría esperarse según lo conocido para fármacos de igual mecanismo de acción (como el otro antagonista de GnRH relugolix), predominan reacciones adversas leves-moderadas en severidad y de incidencia variable según la pauta del fármaco, tales como sofocos (5 31 %) y dolor de cabeza (1-6 %) o, en menor medida, trastornos del estado de ánimo o elevación asintomática de enzimas hepáticas. En general, el tratamiento es mejor tolerado con la dosis más baja y cuando se coadmi nistra con THC. Sea como fuere, el principal factor limitante de la seguridad del fármaco es la afectación dosis-dependiente de la densidad mineral ósea, que deter mina reducciones medias de incluso > 3 % a los 6 meses con su dosis más alta 10 ; aunque estos cambios parecen parcialmente reversibles (se ralentizan tras los primeros 6 meses), persisten dudas sobre el riesgo y su impacto a largo plazo, que se espera sean escla recidas por las investigaciones pos comercialización ya en marcha. Dado que una posible pérdida –aun lenta y progresiva– de DMO sostenida en el

8 Esa diferencia en las tasas de respuesta podría haberse influenciado por la ma yor tasa de abandono de las pacientes en PRIMROSE 1. 9 Con las pautas distintas a la de linzagolix 200 mg/día se vieron reducciones marcadas del tamaño uterino, pero no tanto del mioma. 10

Por esa afectación de la densidad ósea se ha restringido en su ficha técnica el uso de la pauta de 200 mg/día sin terapia hormonal complementaria a un máximo de 6 meses.

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