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Zilucoplán en miastenia gravis generalizada

MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

Aspectos innovadores

Zilucoplán es un nuevo péptido ma crocíclico sintético capaz de unirse específicamente a la proteína C5 del complemento y bloquear su escisión en C5a (anafilotoxina proinflamato ria) y C5b, subunidad responsable de iniciar el complejo de ataque a la membrana (CAM) del complemento. Así, reduce el ensamblaje y la activi dad citolítica del CAM, impidiendo la acción final del complemento y actúa como un inmunosupresor específico que preserva la activación inicial de este sistema, esencial para la opsoni zación de microorganismos y la elimi nación de inmunocomplejos. Además, el mecanismo de acción del fármaco es doble: se une también a la fracción C5b e impide estéricamente su unión a C6, por lo que también bloquea la formación del MAC en caso de que se forme C5b. Por tanto, si se considera que, en la miastenia gravis, el siste ma del complemento se encuentra patológicamente sobreactivado (por la vía clásica, que se induce tras la unión de los autoanticuerpos anti-AChR a los receptores de acetilcolina) y ejerce su actividad citolítica en la membrana postsináptica de la unión neuromus cular (con la consiguiente afecta ción de la transmisión del estímulo nervioso al músculo), se comprende el beneficio potencial de zilucoplán. Con base en ese mecanismo, el me dicamento ha sido aprobado para su administración en una pauta diaria por vía subcutánea como comple mento a la terapia estándar para el tratamiento de pacientes adultos con miastenia gravis generalizada (MGg) y presencia de anticuerpos positivos frente a receptores de acetilcolina (AChR), esto es, más del 80 % de los pacientes con MGg.

gos de un estudio pivotal de fase 3, considerado de adecuado diseño por la EMA (multicéntrico, aleatori zado, doble ciego, de grupos para lelos y controlado por placebo), el cual alcanzó su objetivo principal de eficacia: tras 12 semanas de trata miento, se observó una reducción de la puntuación de la escala MG ADL, que evalúa las capacidades de los pacientes para desarrollar las actividades de la vida diaria, de 4,4 puntos, o sea, una respuesta clínica mente relevante; en el grupo placebo esa reducción fue de solo 2,3 pun tos, lo que supone una diferencia estadísticamente significativa entre ambos tratamientos de -2,1 puntos a favor del fármaco. Según esa escala subjetiva, la proporción de pacien tes respondedores a zilucoplán sin terapia de rescate fue del 73 %, tri plicando la probabilidad de alcanzar la respuesta respecto a lo observado con placebo (OR= 3,2; p< 0,001). Los resultados de las variables secundarias, así como los análisis de subgrupos realizados, respaldan el beneficio relevante y consistente del fármaco, habiéndose emplea do escalas validadas de medida 9 , incluida una relativa a calidad de vida auto-reportada. Todo ello ha sido probado en una población de pacientes con MGg altamente sintomática (enfermedad moderada, mayoritariamente), si bien la EMA ha validado su extrapolación a pa cientes con enfermedad más leve en vista del establecimiento del meca nismo de acción del fármaco. Entre las principales limitaciones del estudio pivotal sobresale su corta duración (3 meses), pues se espera que sea un tratamiento pro longado en una enfermedad crónica que cursa con fluctuaciones tempo

rales. Por ello, el estudio de exten sión abierto adquiere mayor impor tancia: si bien tiene la limitación de carecer de brazo comparador (que impide excluir la influencia de otros factores en el beneficio clínico), sus resultados sugieren que la eficacia se mantiene en el tiempo en una magnitud clínicamente relevante, al menos durante 60 semanas de tra tamiento –aproximadamente 1 año y 2 meses–, con reducciones notables desde el inicio en el entorno de los -6 puntos en la escala MG-ADL. Por otro lado, pese a la limitación de los datos, el perfil toxicológico del fármaco parece manejable a largo plazo, con buena tolerabilidad, sin ninguna señal de seguridad reseña ble respecto a lo ya conocido para otros fármacos anti-C5, más amplia mente caracterizados. La mayoría de las reacciones adversas asociadas a su uso son leves-moderadas en severidad, destacando por su fre cuencia las reacciones en el lugar de inyección, las infecciones del tracto respiratorio superior, diarrea y elevaciones transitorias de enzimas pancreáticas. Las infecciones graves (6 %) constituyen quizás el principal signo de preocupación, si bien la tasa de interrupciones por motivos de seguridad se estima baja (4 %). Conviene recordar que para el tra tamiento de la MGg se disponía en España previamente de otros dos anticuerpos monoclonales inhibi dores de C5 (eculizumab y ravuli zumab) y un inhibidor del receptor neonatal para Fc (efgartigimod alfa). En concreto, ravulizumab y efgartigimod alfa tienen la misma indicación que zilucoplán, o sea, adicionados a la terapéutica están dar en pacientes con autoanticuer pos anti-AChR. Todos han probado

Esa aprobación se ha sustentado fundamentalmente en los hallaz

9 Nótese que la escala QMG, definida por un examen físico en circunstancias controladas (y, por tanto, no subjetiva), también arroja una diferencia de -2,9 pun tos entre tratamientos, a favor de zilucoplán, lo que puede considerarse clínica mente relevante.

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