PAM482

Decitabina/cedazuridina en leucemia mieloide aguda

MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

bajas vía subcutánea) en 485 pacientes con LMA hasta la muerte del paciente o pérdida del beneficio clínico (progre sión). Los resultados mostraron que en el grupo de tratamiento con decita bina la SG fue de 7,7 meses , con tasas de remisión completa y de remisión completa con recuperación incompleta en el recuento de plaquetas (RC+RCp) fueron del 17,8 % con decitabina vs. 7,8 % con citarabina (HR: 0,82; IC 95 % 0,68 0,99; p= 0,0373). Adicionalmente, en un estudio ob servacional en EE.UU. que incluyó a 2263 pacientes de ≥ 66 años de edad y diagnosticados con LMA entre el año 2005 y 2015, el tratamiento con aza de pirimidinas para la síntesis de otros nucleótidos que puedan formar parte del ADN y el ARN, y el otro es la degradación de pirimidinas para garantizar una fuente constante de carbono y nitrógeno a la célula. La CDA desempeña un papel fundamen tal en ambas vías. Además, la CDA también interviene en el metabolismo de distintos agentes quimioterápicos, como las terapias ba sadas en análogos de la desoxicitidina, de tal modo que su sobreexpresión se asocia con menores efectos adversos sistémicos, pero también con un au mento de las resistencias al tratamien to. Por ello, los fármacos que actúan sobre esta enzima han despertado interés en el ámbito de la investigación en oncología (Frances et al. , 2020). En el caso específico de decitabina, los niveles elevados de CDA en el tubo gastrointestinal y el hígado degradan rápidamente a este fármaco y limitan su biodisponibilidad oral por efecto de primer paso. Por ello, la adminis tración oral conjunta de cedazuridina con decitabina resulta en un aumento de la biodisponibilidad de este último, aumentando la concentración de fár maco que alcanza la circulación.

citidina o decitabina en monoterapia la mediana de supervivencia fue de 7,1 y 8,2 meses respectivamente (p < 0,01) (Zeidan et al ., 2020). Por último, cabe destacar que el 70 % de los pacientes con > de 65 años no recibe tratamiento intensivo y su supervivencia es de solo unos 2 meses. Este tipo de pacientes presentan opciones tera péuticas limitadas, como las descritas anteriormente, presentando resultados frecuentemente insatisfactorios (Caba llero, 2023).

parte de la combinación objeto de esta evaluación y con la que comparte indicación terapéutica: tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico reciente de LMA de novo o secundaria, según la clasificación de la OMS, que no son candidatos a quimioterapia de inducción convencional. Así, los datos de seguridad y eficacia de este medicamento para su administración intravenosa (20 mg/m 2 por infusión intravenosa cada 24 h, durante los 5 primeros días de cada ciclo de 4 semanas) proceden fundamental mente de un ensayo clínico de fase 3 (Kantarjian et al. , 2012) internacional, abierto y aleatorizado, controlado con tratamiento activo (citarabina en dosis que se cree que ejerce sus efectos antineoplásicos después de la fos forilación y la incorporación directa en el ADN. Asimismo, inhibe la ADN metiltransferasa, lo que provoca la hipometilación del ADN y la diferen ciación celular o apoptosis. La hipo metilación inducida por decitabina en células neoplásicas puede restaurar la función normal de los genes que son críticos para el control de la diferen ciación y proliferación celular. En las células que se dividen rápidamente, la citotoxicidad de la decitabina también se puede atribuir a la formación de aductos covalentes entre la ADN me tiltransferasa y la decitabina incorpo rada al ADN. El nuevo fármaco cedazuridina, por su parte, es un novedoso inhibidor de la citidina desaminasa (en adelante, CDA), una enzima responsable de la degrada ción de los nucleósidos de citidina, que también degrada la decitabina. La CDA es una enzima cuya función principal es participar en el reciclaje de pirimidinas libres. La vía de las pirimidinas parece tener dos obje tivos diferentes: uno es el reciclaje Acción y mecanismo Como se ha indicado, decitabina es un inhibidor metabólico de nucleósidos

El efecto inhibitorio de cedazuridina sobre la CDA se ha confirmado en estudios in vitro. Los estudios sobre la potencia inhibitoria demostraron un Ki de 400 nM en un estudio prelimi nar, y una CE50 de 281 ± 58 nM en los estudios definitivos. Además, la adición de cedazuridina a junto con gemcitabina (una desoxicitidina sim pliar a decitabina también sustrato de la CDA), demostró un incremento del tiempo de semivida de gemcitabina de aproximadamente 65 horas (de menos de 36 minutos a más de 66 horas). Los estudios de actividad antiprolife rativa en líneas tumorales humanos no mostraron actividad antineoplásica con cedazuridina como agente aisla do, con lo cual únicamente se plantea su adición para favorecer la vía de administración oral de decitabina. Por su mecanismo de acción, decita bina/cedazuridina está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mie loide aguda (LMA) de nuevo diagnósti co que no son candidatos a la quimio terapia de inducción estándar.

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