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Mavacamten en miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática

MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

Aspectos fisiopatológicos

La miocardiopatía hipertrófica (en adelante, MCH) es una enfermedad del miocardio de etiología genéti ca, principalmente ocasionada por mutaciones en uno o varios genes del sarcómero que codifican para componentes del aparato contrác til (60-70 % de los casos). A nivel anatómico, la MCH se define en una persona adulta por un espesor en la pared del ventrículo izquierdo (VI) ≥ 15 mm medido por ecocar diografía en cualquier segmen to miocárdico que no se explica únicamente por las condiciones de carga sanguínea (Arbelo et al. , 2023; Lopes et al ., 2024). El sarcómero es la unidad básica contráctil de los cardiomiocitos. Se compone de un complejo multipro teico citosólico que interviene en la génesis de la fuerza mecánica de contracción, así como en procesos regulatorios metabólicos, transcrip cionales y de señalización celular. Se organiza en estructuras repetitivas en paralelo de filamentos gruesos que contienen miosina, filamentos finos que contienen actina y filamen tos estabilizadores de tinina; todo ello delimitado lateralmente por dis cos Z que contienen actinina y están unidos al citoesqueleto por actinina. La zona que rodea inmediatamente al disco Z carece de estructuras de filamentos gruesos, se conoce como banda I y está adyacente a una región que comprende toda la longitud del filamento grueso conocido como banda A. En la banda A hay una por ción desprovista de superposición de filamento delgado que se denomina zona J, y que contiene la línea M rica en miomesina, que se correspon de con el centro del sarcómero. En respuesta al calcio intracelular, el complejo regulador de la troponina en el filamento delgado experimenta una serie de cambios conformacio nales que exponen los sitios de unión de la miosina en la actina ( Figura 1 ), permitiendo que la cabeza de la mio sina se una a la actina y promoviendo

Figura 1. Filamentos de actina y miosina en el sarcómero cardiaco. Tomada de iStock.

2. La liberación del Pi de la miosi na, que permite la formación de un puente cruzado, en este caso fuerte mente unido a la actina, que genera la energía mecánica que proporciona la fuerza contráctil y determina la cinética sistólica. 3. Finalmente, la liberación de ADP y la separación de la actina, lo cual determina la cinética de la relajación diastólica (EMA, 2023). La MCH es una enfermedad cróni ca progresiva de los cardiomiocitos y, específicamente del sarcómero cardiaco, con un curso clínico diverso. La prevalencia en adultos de la MCH a nivel global es del 0,2 %, y en niños, del 0,029 % (Arbelo et al. , 2023). Este valor en España es ligeramente supe rior, suponiendo un 0,23 %; se estima que 1 de cada 500 personas en España padece MCH (AEMPS, 2024). La MCH está ocasionado más frecuen temente por mutaciones genéticas autosómicas dominantes y representa la miocardiopatía monogénica más común en humanos. La penetrancia suele ser incompleta y la expresividad variable en las familias afectadas.

la contracción a través de un ciclo químico-mecánico que consume ATP y genera fuerza, permitiendo acercar el disco Z a la línea M y acortando el sarcómero (generando la fuerza de contracción del miocito). Cuando el sarcómero no se ensambla correctamente, se puede producir una disfunción contráctil cardiaca y alteraciones o insuficiencia cardia ca, como ocurre en determinadas mutaciones genéticas del sarcómero (Pettinato et al ., 2022). A nivel molecular, la despolarización y entrada de calcio (Ca 2+ ) en los miocitos, inicia una cascada enzi mática que transforma la energía química en energía mecánica. Ese ciclo de transducción se conoce como el ciclo químico-mecánico de la miosina, en el que en cada cabeza de miosina se producen los siguien tes procesos: 1. La hidrólisis de ATP en ADP + fosfato inorgánico (Pi): esta hidróli sis genera energía que permite a la miosina reorientarse en una confor mación que le permite interaccionar con sus sitios de unión en la actina, y unirse de forma débil a esta, forman do un puente débil sin producción de energía mecánica.

Las mutaciones en los genes que codifican para la miosina cardia

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