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Mavacamten en miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática

MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

en metabolizadores lentos para esa isoenzima, dando lugar a disfun ción sistólica. Por lo tanto, se reco mienda genotipar a los pacientes antes de comenzar el tratamiento para determinar la dosis apropiada del medicamento.

pacientes tratados con mavacamten durante unos 7 meses experimenta ba, en comparación con placebo, una mejoría en la variable principal que combinaba capacidad de ejercicio (pVO2) y la sintomatología medida como clase funcional (diferencia ab soluta de -19,4 puntos porcentuales); asimismo, se vio una mejora en los componentes de la variable principal por separado, en la disnea (escala HCMSQ-SoB), en la calidad de vida (escala KCCQ-CSS), y en la reducción del gradiente de OTSVI (-35 mm Hg vs. placebo). El segundo estudio pivotal, VA LOR-HCM, incluyó a pacientes con MCHo altamente sintomáticos y candidatos a TRS. La adición de mavacamten al tratamiento de base a dosis máximas toleradas redujo significativamente, en 58,9 puntos porcentuales frente a placebo, la proporción de pacientes con cri terios para TRS de acuerdo con las guías de uso habitual tras 4 meses de tratamiento. Mavacamten también redujo el gradiente de OTSVI (dife rencia de -37,2 mm Hg vs. placebo) e indujo mejoras significativas en la clase funcional y la calidad de vida frente a placebo. Respecto a los considerados de es pecial interés, destaca la disfunción sistólica. Así, el análisis integrado de datos de seguridad demostró que hubo 36 pacientes tratados con mavacamten (19 con MCHo y 17 con MCHno) con una reducción de la FEVI < 50 %. El rango de reducción estuvo entre el 34,8 % y el 49,3 % en pacientes con MCHo. Por último, entre otros aspectos de seguridad relevantes, cabe desta car que mavacamten se metaboliza de manera muy importante por el citocromo CYP2C19, pudiendo au mentar su exposición hasta 3 veces

Mavacamten es un inhibidor selecti vo, alostérico y reversible de la mio sina cardiaca. Es capaz de modular el número de cabezas de miosina que pueden entrar en estados genera dores de fuerza, reduciendo así –en los casos de MCH, normalizando– la probabilidad de formación de puentes cruzados actina-miosina sistólicos productores de fuerza y diastóli cos residuales. También desplaza la población general de miosinas hacia un estado superrelajado que ahorra energía. En pacientes con MCH, la inhibición de la miosina cardiaca con mavacamten normaliza la contractili dad, reduce la obstrucción dinámica del TSVI y mejora las presiones de llenado cardiaco. Con base en este mecanismo, el medicamento ha sido autorizado con indicación para el tra tamiento de la miocardiopatía hiper trófica obstructiva (MCHo) sintomáti ca ( New York Heart Association , NYHA, clase II-III) en pacientes adultos. Su eficacia y seguridad clínicas se han examinado adecuadamente en dos estudios de fase 3, prospec tivos, aleatorizados y controlados con placebo. En el estudio EXPLO RER-HCM, los resultados demostra ron que una mayor proporción de y al menos 2 puntos porcentuales mayor que con placebo) en el estudio pivotal EXPLORER-HCM fueron ma reos (21,1 % vs. 13,3 %), disnea (14,6 % vs. 10,2 %), cefalea (12,2 % vs. 7,8 %), fibrilación auricular (8,1 % vs. 2,4 %), infección de la vía aérea superior (8,1 % vs. 4,7 %), dolor de espalda (8,3 % vs. 6,3 %) y tos (8,1 % vs. 3,1 %). Diferencias similares se notificaron en el estudio VALOR-HCM, en el que los eventos más incidentes (≥ 7 %) fueron cansancio (8,9 % vs. 3,6 %), fibrilación auricular (7,1 % vs. 0 %), náuseas (7,1 % vs. 1,8 %), mareos (7,1 % vs. 5,5 %) y disnea (7,1 % vs. 5,5 %), entre otros.

Aspectos innovadores

Dentro de las limitaciones de la evi dencia clínica sobresale la ausencia de datos sobre el efecto del nuevo fármaco en variables como la muerte súbita (de especial importancia en la evolución de estas patologías), las arritmias, la insuficiencia cardiaca o la supervivencia global a largo plazo. En cuanto al brazo comparador, el uso de placebo, aunque justificable al no existir ninguna otra alternativa terapéutica con indicación expresa en el tratamiento de la MCHo, no pa rece especialmente exhaustivo dado el contexto terapéutico reflejado en las guías clínicas. En términos de seguridad, ma vacamten fue bien tolerado: los eventos adversos más frecuentes fueron los mareos y la disnea, que desaparecen después de suspender el tratamiento. Aunque en su perfil toxicológico no se han identificado hasta ahora riesgos importantes, no puede excluirse un efecto perjudi cial sobre la seguridad cardiovascu lar, ya que al no existir experiencia previa con este tipo de fármaco en cuanto a potenciales efectos sobre la contractilidad, una exposición a largo plazo podría resultar en frac ción de eyección reducida y desa

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