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ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos

REVISIÓN

Hay básicamente dos tipos de modifi caciones de la ribosa . El primero im plica la adición de diversos grupos de diferentes tamaños y polaridades úni camente en la posición 2' de la ribosa, que resulta esencial para aumentar la resistencia de los ácidos nucleicos a la hidrólisis mediada por nucleasas, mejorar el perfil farmacocinético del ácido nucleico y, en algunos casos, reforzar la afinidad y la estabilidad del ARN pequeño de interferencia (ARNip) hacia su diana. La segunda categoría implica modificaciones conjuntas en la posición 2' y en otros sitios de la molé cula de ribosa ( Figura 1 ). Por ejemplo, el ácido ribonucleico bloqueado ( Loc ked Nucleic Acid , LNA) permite que la secuencia mantenga una alta afinidad por su diana, a la vez que muestra re sistencia a la degradación enzimática, aunque en ocasiones también puede provocar efectos fuera de la diana y problemas de toxicidad. La integración de varias modifica ciones de ribosa con modificaciones fosforotioato (con sus dos estereoi sómeros, donde uno de los átomos

en el citoplasma uniéndose a ellos y transportándolos hasta los riboso mas, colocando los aminoácidos en el lugar adecuado que indica la secuen cia de nucleótidos del ARNm para llegar a la síntesis de una cadena poli peptídica determinada y por lo tanto, a la síntesis de una proteína o de un péptido específico. Por último, el ARN ribosomal (ARNr), que constituye el 80 % de todo el ARN presente en la célula, se encuentra formando parte estructural de los ribosomas junto con algunas proteínas específicas, donde es responsable de la lectura bioquímica del ARNm y del ensam blaje químico final de los aminoácidos transportados por el ARNt. La mayoría de las modificaciones químicas realizadas en los fármacos constituidos por ácidos nucleicos (NAD) y particularmente en los ARN pequeños pueden ser encuadradas tres categorías: modificaciones del azúcar (ribosa), modificaciones de las bases nitrogenadas y otras modifica ciones especiales (Ghasemiyeh et al ., 2025; Liu et al ., 2025).

plastos de células eucarióticas). El ADN puede ser desnaturalizado al romperse los puentes de hidrógenos existentes entre bases nitrogenadas, dando lugar a un ADN de cadena simple o DNAsc ( single chain ), que normalmente no es funcional salvo en algunos virus. Las dos cadenas del ADN son antipara lelas y están ligadas entre sí mediante enlaces por puente de hidrógeno (H) existentes entre átomos de oxígeno (O) o de nitrógeno (N) de las bases. Está enrollada helicoidalmente formando una doble hélice en torno a un eje central (imaginario), pudiendo adoptar tres posibles configuraciones: A , con giro dextrógiro, en el que las vueltas se encuentran en un plano inclinado (ADN no codificante); B , con giro dextrógiro y vueltas perpendiculares (ADN funcio nal); y Z , con giro levógiro, con vueltas perpendiculares (ADN generalmente no funcional, aunque presente en algunos tipos de virus, como los parvovirus ). Además del tipo de azúcar y de alguna de las bases, el ARN difiere del ADN en que las cadenas de ARN suelen ser bastante más cortas y está constitui do casi siempre por una única cadena (monocatenario, single-chain, scRNA ). Funcionalmente difieren en que el ADN es el soporte estable de la información génica, mientras que los diferentes tipos de ARN se encargan de expresar bioquímicamente esa información, transfiriendo una secuencia lineal específica de nucleótidos que permite sintetizar una secuencia lineal de ami noácidos de una proteína específica. El ARN mensajero (ARNm) se sintetiza en el núcleo de la célula, y su secuen cia de bases es complementaria a la de un fragmento de una de las cade nas de ADN, actuando como interme diario en el traslado de la información genética desde el núcleo hasta el citoplasma. El ARNm tiene una vida muy breve, ya que una vez cumplida su misión, es descompuesto química mente y sus componentes químicos son reciclados. Por su parte, el ARN de transferencia (ARNt) suele consistir en pequeñas cadenas sencillas y su función es la de captar aminoácidos

Figura 1 . Ácidos nucleicos farmacológicos. Modificaciones de la ribosa.

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