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REVISIÓN

ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos

Figura 2 . Ácidos nucleicos farmacológicos. Modificaciones de la base.

ESTRATEGIAS ACTUALES PARA LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS DE ÁCIDOS NUCLEICOS A pesar de que la modificación química pueden mejorar su aplicabilidad, los fármacos basados en ácidos nucleicos suelen presentar una baja permeabi lidad celular debido a su gran tamaño molecular, su carga electronegativa y su naturaleza hidrofílica, todo lo cual dificulta su paso a través de las mem branas y su penetración al interior celular, lo que reduce su efectividad in vivo. La conjugación con diferentes ti pos de sustancias es una de las formas más comunes para optimizar los resul tados del uso de los ácidos nucleicos farmacológicos, en especial los ARN de interferencia pequeños (ARNip/siRNA). Los conjugados con lípidos juegan un papel crucial en la entrega de siRNA debido a varias razones. La incorpora ción de lípidos en los extremos de las cadenas de siRNA aumenta la lipofilia de las moléculas, lo que facilita su paso al interior celular; además, muestran una mayor estabilidad en el torrente sanguíneo en comparación con los siRNA no modificados, debido a que los lípidos pueden proteger los siRNA de la degradación enzimática (Grijalvo et al ., 2021). La naturaleza hidrofóbica de los lípidos permite una mejor inte racción con las membranas celulares y facilita la incorporación específica a las vías lipoproteicas endógenas, controlando así sus características farmacocinéticas y potencia la eficacia del silenciamiento del ARNm indu cido por el ARNip, especialmente en tejidos con alta densidad de receptores de lipoproteínas, como el hígado, las glándulas suprarrenales, los ovarios y los riñones. Los lipoplexos son vectores lipídicos no virales que forman complejos con material genético de forma eficaz. Un lipoplexo típico se compone de CONJUGADOS CON LÍPIDOS

Figura 3 . Ácidos nucleicos farmacológicos. Otras modificaciones.

tilglicina, que sustituye al enlace fos fodiéster pentosa tradicional ( Figura 3 ). Esta alteración estructural mejora significativamente la resistencia a la hidrólisis por nucleasas y proteasas, aumentando su estabilidad. Como resultado, los PNA pueden permane cer en sistemas biológicos durante periodos prolongados, funcionando eficazmente en el marco de los oli gómeros de morfolino fosforoamidato (PMO). Los PMO son neutros a pH fi siológico, lo que mejora la estabilidad y la afinidad hacia las moléculas diana al reducir la ionización.

de oxígeno –O– del grupo fosfato es sustituido por un átomo de azufre –S–) parece mejorar la eficacia tera péutica. Las modificaciones de las bases abarcan diversas sustituciones y variantes, en particular la posición 5 de las pirimidinas y la posición 8 de las purinas ( Figura 2 ). Hay otras modificaciones especia lizadas , como los ácidos nucleicos peptídicos (PNA, peptide nucleic acids ), análogos sintéticos de ácidos nuclei cos que se distingue por su estructura peptídica neutra, específicamente un enlace amida formado con 2-aminoe

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