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ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos

REVISIÓN

limitaciones para su aplicación clínica, cabe citar su carencia de selectividad y enfrentar desafíos en cuanto a estabi lidad y actividad biológica, por lo que suelen requerir altas concentraciones y dosis para alcanzar efectos terapéu ticos, lo que conlleva una toxicidad y efectos secundarios significativos.

es ampliamente utilizado en la modu lación de las características cinéticas de biomoléculas de interés farmacéuti co, particularmente por reducir su de puración renal y reforzar la estabilidad.

lípidos catiónicos, lípidos neutros y ácidos nucleicos aniónicos. Los lípidos neutros desempeñan un papel auxiliar y se utilizan a menudo como potencia dores de la transfección. Un aspecto especialmente interesante es que el ensamblaje de los lipoplexos se pro duce de forma muy rápida y eficiente, debido a la unión espontánea como resultado de la interacción electros tática del grupo polar de la cabeza del lípido catiónico con el ADN, con carga negativa; posteriormente, se produce una reorganización y condensación irreversibles del lipoplexo para formar estructuras lamelares o hexagonales. El proceso de transfección comprende varias etapas: entrada celular, escape endosómico y liberación de carga, trá fico citoplasmático y entrada nuclear. A pesar de ciertas limitaciones, como la actual baja eficiencia de transferen cia génica y la rápida eliminación por las proteínas séricas, los lipoplexos presentan un gran interés clínico, ya que pueden administrarse por diversas vías, ofreciendo tratamientos poten ciales para enfermedades oncológicas, óseas, infecciosas y genéticas, como la mucoviscidosis (fibrosis quística) (Al-Shibabi et al ., 2025). El trímero de N-acetilgalactosamina (GalNAc) es uno de los ligandos de mayor éxito en el diseño de medica mentos a base de ácidos nucleicos, debido a que GalNAc exhibe una fuerte capacidad de unión al receptor de asialoglicoproteína (ASGPR), un receptor involucrado en la endocito sis y abundante en las membranas de los hepatocitos (Zhang et al ., 2025). Esta interacción facilita la captación eficiente de los ácidos nucleicos liga dos a GalNAc desde la superficie del hepatocito hasta el compartimento citoplasmático, donde la fracción de GalNAc sufre una degradación enzi mática, liberando el oligonucleótido. Igualmente, el polietilenglicol (PEG) es un polímero altamente adaptable, por su carácter no iónico e hidrófilo, y con terminales funcionalizables, por lo que CONJUGADOS DE GALNAC Y DE PEG

CONJUGADOS CON ANTICUERPOS

NANOPARTÍCULAS

Para mejorar la semivida plasmáti ca, la liberación endosómica eficaz y otras múltiples funcionalidades, se han utilizado diversas moléculas transportadoras. El éxito de la apli cación terapéutica de los conjugados anticuerpo-fármaco ha convertido a los anticuerpos en una opción popular para la administración de cargas útiles de oligonucleótidos a los tejidos diana. Los dominios variables monocatena rios de anticuerpos de cadena pesada ( nanocuerpos ) han demostrado ser una alternativa prometedora a los anti cuerpos en los últimos años gracias a su pequeño tamaño, alta afinidad por la diana, potencia de penetración celular y su producción sencilla y fácil (Tripathy et al ., 2025). Los CPP son péptidos cortos compues tos de 5 a 30 aminoácidos, que pueden atravesar directamente la membrana celular o ser captados por las células mediante endocitosis. Se trata de otra de las formas de acoplamiento más prometedoras para la administración de fármacos de ácidos nucleicos, debido a que son capaces de dotar a los conjugados de oligonucleótidos terapéuticos de propiedades de pene tración celular, focalización tisular/ce lular o mejora del escape endosómico. Debido a la agregación causada por las interacciones electrostáticas entre fár macos de ácidos nucleicos con carga negativa y CPP con carga positiva, los CPP suelen restringir su acoplamiento covalente a cadenas principales de ácidos nucleicos con carga neutra, como ácidos nucleicos peptídicos (PNA) y oligómeros de morfolino fosforoami dato (PMO) (Gait et al ., 2019). Entre las CONJUGADOS PÉPTIDO-PÉPTIDO (CPP)

Los sistemas de administración de siRNA basados en nanotecnología re presentan una vía prometedora, espe cialmente para el tratamiento de muy diversas patologías oncológicas. Los principales tipos de nanotransportado res empleados incluyen nanopartículas lipídicas, nanopartículas inorgánicas, nanopartículas poliméricas y exosomas (Harshita et al ., 2025). Las nanopartículas lipídicas (NPL) se diferencian de los liposomas por carecer de una estructura de bicapa lipídica cerrada y un núcleo acuoso interno, y pueden estar compuestas por diversos lípidos, como colesterol, lípidos auxiliares y lípidos pegilados. Las nanoemulsiones lipídicas (NLE) son nanogotas estabilizadas por fosfolípi dos y emulsionantes, mientras que las nanopartículas lipídicas sólidas (NLS) poseen una monocapa surfactante y un núcleo lipídico sólido. Los trans portadores lipídicos nanoestructurados (NLC) son formulaciones híbridas entre las NLE y las NLS, con núcleos compuestos por fases lipídicas sólidas y líquidas (Lüdtke et al ., 2025). Las NPL se han utilizado ampliamente en la administración de diversos fármacos de ácidos nucleicos, como oligonu cleótidos antisentido (ASO), ARN de interferencia pequeños (siRNA) y ARN mensajeros (ARNm); de hecho, la tec nología de LNP es actualmente una de las aplicaciones más utilizadas para la administración de estos fármacos. Las nanopartículas no lipídicas comprenden principalmente nano partículas poliméricas catiónicas (CPN) y nanopartículas inorgánicas (INP) y ambas formas se han convertido en importantes áreas de investigación

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