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REVISIÓN

ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos

de supresión génica. Con más de 200 ensayos clínicos en curso, el ARNip se está explorando activamente como un tratamiento dirigido para los cánce res relacionados con hormonas. Su capacidad para silenciar oncogenes específicos ofrece ventajas significati vas sobre las terapias convencionales, que a menudo se asocian con toxi cidad, resistencia y una focalización inespecífica. Sin embargo, los desafíos en la administración del ARNip siguen siendo un obstáculo importante para su aplicación clínica, lo que limita su capacidad para llegar a las células dia na de manera efectiva (Cuéllar, 2018; Saha et al ., 2025). De particular interés es el potencial de los ARNip en el carcinoma hepatocelu lar (CHC), la forma primaria de cáncer de hígado, que es una de las princi pales causas de muerte por cáncer en todo el mundo. Las terapias actuales tienen una eficacia limitada, espe cialmente en etapas avanzadas de la enfermedad, mientras que las molécu las de ARN de interferencia pequeño (ARNip) se muestran muy prometedo ras como solución terapéutica, ya que pueden inhibir la expresión de genes que promueven el crecimiento del CHC. Sin embargo, los ARNip son vul nerables a la degradación en entornos biológicos, lo que requiere sistemas de administración que los protejan y los dirijan, para lo que las nanopartículas pueden ser una importante opción si se las incorpora moléculas dirigidas al CHC, cargándolas con ARNip contra oncogenes específicos del CHC (Weis kirchen et al ., 2025). Las amiloidosis forman un grupo de enfermedades raras, multiorgánicas y heterogéneas que se caracterizan por el depósito –principalmente extrace lular– de proteínas plegadas de forma anómala en los tejidos, provocando un importante daño en los órganos a los que afectan. Estos depósitos están conformados por proteínas que ori ginalmente eran globulares y solubles pero que, al plegarse de forma anóma- AMILOIDOSIS

en el campo de la administración de fármacos de ácidos nucleicos. Las CPN forman estructuras complejas con fármacos de ácidos nucleicos me diante interacciones electrostáticas con determinados polímeros, como la polietilenimina, los dendrímeros de poliamidoamina y la poli-L-lisina, que presentan una alta eficiencia en la transfección génica, pero que no están exentos de problemas en términos de citotoxicidad y biodegradabilidad (Gonzalez et al ., 2025). Las nanopartículas inorgánicas (INP), incluyendo las nanopartículas de oro (AuNP), de dióxido de silicio (SiNP), las magnéticas (MNP) y los nanotubos de carbono (CNT), todas las cuales han demostrado un potencial significativo en la administración de fármacos me diante ácidos nucleicos y, en particu lar, de los ARN de interferencia peque ños (ARNip) debido a sus estructuras estables, grandes áreas superficiales específicas y propiedades superficiales ajustables (Luther et al ., 2020; Kumthe kar et al ., 2021). Los exosomas son vesículas de mem brana con un diámetro de entre 40 y 160 nm, capaces de servir como nanotransportadores naturales para la carga de diversos fármacos basados en ácidos nucleicos, como CRISPR-Cas9, ASO, ARNip, miARN y ARNm. Equipa dos con proteínas ancladas a la mem brana y a la transmembrana, los exoso mas mejoran la endocitosis, facilitando la administración del fármaco (Zhang et al ., 2022) y, además, la presencia de moléculas CD47 en su superficie permiten eludir la fagocitosis, mejo rando así la estabilidad. Los exosomas presentan baja inmunogenicidad, alta biocompatibilidad y seguridad, y poseen la capacidad de atravesar barreras biológicas. Los exosomas son tan variados como sus aplicaciones; por ejemplo, los de células HEK293 de riñón embrionario humano son inmu nológicamente inertes, los derivados de células cancerosas pueden utilizar se para la administración dirigida, y los derivados de células inmunitarias pueden evadir la fagocitosis inmunita ria. Por supuesto, la administración de

fármacos basada en exosomas enfrenta importantes desafíos, como la pro ducción a gran escala, el desarrollo de nuevos métodos de carga de fármacos y la influencia del entorno interno; por otro lado, la ausencia de estándares regulatorios sobre seguridad, eficacia y control de calidad para fármacos tera péuticos basados en exosomas, resalta la necesidad apremiante de enfoques y directrices estandarizados para super visar estas moléculas (Liu et al ., 2025). UTILIDAD TERAPÉUTICA DE LOS ARN DE INTERFERENCIA PEQUEÑOS Como ya se ha comentado, al entrar en la célula, los ARN de interferencia pe queños se unen específicamente a sus ARNm diana e inducen al complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) a escindir el ARNm diana o suprimir su traducción. Aunque su fundamento teórico es muy alentador y a pesar de las mejoras aportadas por las estra tegias de modificación química, la administración sigue siendo un reto importante para la aplicación segura y eficiente de estos fármacos. En cual quier caso, durante los últimos años, los fármacos ARNip han ido demos trando ser prometedores en diversas áreas, como la oncología, la inmuno logía, la hematología o la endocrino logía, entre otras, particularmente en aquellas con condicionantes genéticos. Como figura en la Tabla 2 , en abril de 2025, había autorizados 7 ARNip en Estados Unidos, 5 en la Unión Euro pea y hay otros 3 en fase experimental que ya han recibido la designación de medicamentos huérfanos por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Los cánceres sensibles o dependien tes de las hormonas, que incluyen los cánceres de mama, hipófisis, tiroi des, ovario, útero, cuello uterino y próstata, a menudo presentan una progresión acelerada en respuesta a la señalización hormonal. Los ARN de interferencia pequeños (ARNip) se han convertido en una terapia innovadora

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