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REVISIÓN

ARN de interferencia pequeños y otros medicamentos constituidos por ácidos nucleicos

Givosiran (Givlaari ® ) es un ARNip bi catenario, que se une específicamente al ARNm precursor de la enzima ácido aminolevulínico sintasa tipo 1 (ALAS1) en los hepatocitos y causa su degra dación por el proceso de interferencia del ARN. Ello resulta en una reduc ción –normalización– de los niveles de ARNm hepático para ALAS1, que finalmente se traduce en una menor síntesis proteica y la disminución de los niveles plasmáticos y urinarios de ácido aminolevulínico (ALA) y porfo bilinógeno (PBG), intermediarios neu rotóxicos. El medicamento fue autori zado para el tratamiento de la porfiria hepática aguda (PHA) en adultos y adolescentes a partir de 12 años. Se trata de una molécula de ARN de interferencia pequeño formada por una doble hélice que contiene una combinación de nucleótidos química mente modificados (2´F- y 2´O-metil nucleótidos) y conjugados a un ligando de N-acetilgalactosamia, que facilita su entrada selectiva en hígado. Las dos cadenas que forman la molécula se denominan A-122230 (cadena sen tido 5´->3´) y A-122227 (antisentido). El nombre químico abreviado de la primera es 5 ʹ -Cme-ps-Ame-ps-Gme Ame-Ame-Ame-Gf-Ame-Gf-Ume-Gf Ume-Cf-Ume-Cf-Ame-Ume-Cme Ume-Ume-Ame-L96-3 ʹ , la cual está emparejada 4 con la cadena antisentido 5 ʹ -U-ps-Af-ps-Af-Gf-Ame-Uf-Gme Af-Gme-Af-Cme-Af-Cme-Uf-Cme-Uf Ume-Uf-Cme-Uf-Gme-ps-Gme-ps Ume-3 ʹ , totalizando un peso molecular de 17 245 Da. Los datos clínicos disponibles indican una efectividad significativamente ma yor que placebo en pacientes con PHA, favoreciendo una reducción del 74 % de la incidencia (3,2 vs. 12,5 eventos/ año), que es generalizada para cual quier subtipo de PHA. Dado que esta indicación es una necesidad médica no cubierta y valorando los resultados

clínicos de disponibles, es obvio que aporta un beneficio clínico relevante y se postula como una opción de trata miento preferente en estos pacientes (Fernández, 2022).

tante efecto en la reducción del nivel de c-LDL, aunque la correlación de este efecto con la prevención del riesgo cardiovascular –ya confirmada para otros tratamientos hipolipemiantes– es objeto aún de investigación clínica y epidemiológica. Con un perfil de segu ridad aparentemente benigno, inclisiran constituye una alternativa al uso de los anticuerpos monoclonales inhibidores de PCSK9 (Caballero et al ., 2024). Las porfirias son un grupo heterogéneo de desórdenes metabólicos, heredi tarios o adquiridos, ocasionados por deficiencia en las enzimas que intervie nen en la biosíntesis del grupo hemo; defectos que son debidos a la presencia de mutaciones en los genes que codifi can estas enzimas. Estas patologías se caracterizan por una sobreproducción y acúmulo en diferentes tejidos de porfirinas y de sus precursores, que es el factor determinante de sus mani festaciones clínicas. En particular, la porfiria hepática aguda (PHA) engloba a una familia de enfermedades genéticas raras (la prevalencia media en Europa es de 1,01 casos/100 000 habitantes), graves y severamente debilitantes relacionadas con alteraciones en la síntesis de hemo a nivel hepático y caracterizadas por la manifestación de crisis neuroviscerales. Los pacientes con PHA pueden experimentar ataques o crisis neuroviscerales potencialmente mortales e incapacitantes; en el caso de los pacientes más graves (5-10 %) sufren 4 o más crisis al año, que típi camente duran de 5 a 7 días aunque en algunos pacientes pueden ser de varias semanas o incluso más. Hasta la incor poración del givosiran, no se disponía de ningún tratamiento autorizado para mejorar o prevenir las manifestaciones crónicas que experimentan muchos pacientes, ni tampoco para reducir el riesgo de ataques. PORFIRIA HEPÁTICA

HEMOFILIA

Las hemofilias son un grupo de trastornos hemorrágicos congénitos vinculados al cromosoma X, provocado por la deficiencia de la actividad del factor VIII o del factor IX de la coagu lación sanguínea, como resultado de mutaciones de los respectivos genes que los codifican. Aunque considera dos ambos tipos de hemofilia como enfermedades raras, la ausencia de actividad del factor VIII o hemofilia A provoca una alteración de la hemosta sia que afecta a 1-3 varones de cada 10 000 personas a nivel mundial, siendo el déficit de factor IX o hemofilia B me nos prevalente (afecta a 1 de cada 30 000 varones). Se trata de una enferme dad de herencia autosómica recesiva ligada al cromosoma X, por lo que en muy raras ocasiones se manifiesta en mujeres (que tienen dos cromosomas X, frente a los varones que solo portan uno, junto con el Y), aunque pueden ser portadoras sanas ya que el alelo sano del otro cromosoma X impide que se manifieste la enfermedad. También podrían padecer la enfermedad en los casos excepcionalmente infrecuentes en que los dos cromosomas X estén afectados por la deficiencia. La farmacoterapia estándar de pacientes con hemofilia severa consiste en la ad ministración intravenosa de concentra dos exógenos del factor de coagulación sanguínea cuya actividad se encuentra reducida. El origen de estos fármacos antiguamente era extractivo a partir de concentrados de plasma humano puri ficado, pero actualmente son diseñados y obtenidos mediante biotecnología, lo que permite una mayor disponibilidad,

4 Af= 2 ʹ -fluoroadenosina, Ame= 2 ʹ -O-metiladenosina, Cf= 2 ʹ -fluorocitidina, Cme= 2 ʹ -O-metilcitidina, Gf= 2 ʹ -fluoroguanosina, Gme= 2 ʹ -O-metilguanosina, Uf= 2 ʹ -fluorouri dina y Ume= 2 ʹ -O-metiluridina. Los enlaces que se establecen entre todas las subunida des son de tipo 3´5´-fosfodiéster, excepto los representados con “ ps ”, que son enlaces de 3´5´-fosforotioato; hay 2 de estos últimos en la cadena sentido y 4 en la antisentido , que determinan 4 y 16 diastereoisómeros, respectivamente.

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