PAM483

MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

Etrasimod en colitis ulcerosa

Acción y mecanismo

Etrasimod es un nuevo modulador potente de los receptores de esfin gosina 1-fosfato (S1P) 7 que se une con gran afinidad a los receptores S1P1, S1P4 y S1P5 (3 de los 5 receptores acoplados a proteínas G que se han descrito para esa molécula), mien tras que no tiene actividad sobre los receptores S1P2 y es mínima so bre los S1P3; adicionalmente, es un agonista equilibrado de la proteína G y la beta-arrestina en S1P1. Como consecuencia de tal mecanismo, el fármaco provoca una redistribución linfocitaria: los linfocitos quedan “secuestrados” al menos parcialmente y de manera reversible en los órga nos linfoides (ganglios linfáticos) y se minimiza su salida a sangre periférica, disminuyendo así el número de linfo citos activados en el tejido. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento diario por vía oral de pacientes a partir de 16 años con colitis ulcerosa (en adelante, CU) activa de moderada a grave que hayan tenido una respuesta inade cuada, pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento conven cional o a un fármaco biológico. Si bien se desconoce el mecanismo exacto que media el efecto tera péutico de etrasimod en la CU, este puede implicar la reducción de la migración de los linfocitos a los fo cos intestinales de inflamación. Esa menor infiltración linfocitaria puede también traducirse en una reduc ción indirecta de los niveles de citocinas proinflamatorias y otras proteínas señalizadoras que median el daño tisular (EMA, 2023).

En la línea de otros fármacos muy similares –como ozanimod, ponesi mod, siponimod o fingolimod– con los que comparte mecanismo (se distinguen solamente por su activi dad diferencial sobre los diferentes subtipos de receptores de esfingo sina), se ha descrito que el grado de reducción del número de linfocitos en circulación periférica que induce etrasimod varía según las subpobla ciones linfocitarias: tiene influencia mínima en las células implicadas en la respuesta inmunitaria inna ta, claves en la inmunovigilancia, e induce mayor disminución de las células implicadas en la respuesta inmunitaria adaptativa, que se sabe que intervienen en la fisiopatología de la CU. Esto puede mediarse en parte por su efecto como antago nista funcional al unirse, sobre todo, a los receptores S1P1: a través de la vía de la beta-arrestina, promueve su internalización y degradación y la menor expresión del receptor en la superficie celular previene la señal bioquímica que median, esto es, la inducción de la salida de linfocitos desde los órganos linfoides. Diversos experimentos in vitro han permitido caracterizar a etrasimod como un agonista potente del recep tor S1P1 (CE 50 = 6,1 nM), que presenta una eficacia relativa incluso superior (110 %) a la de sus ligandos endóge nos naturales. Asimismo, actúa como agonista parcial sobre los receptores S1P4 y S1P5 (CE 50 de 147 nM y 24 nM y eficacias relativas del 63 % y 73 %, respectivamente). Su potencia para inducir el reclutamiento de la β -arres

tina al actuar sobre el receptor S1P1 parece ser similar a la evidenciada por ozanimod y siponimod, como tam bién lo es su capacidad para inducir la internalización del receptor (valores de CI 50 entre 1 y 9 nM para los distin tos fármacos), la cual es notablemente mayor que la de los ligandos endóge nos (CI 50 de 608- 5212 nM). Los estu dios in vivo han permitido confirmar el efecto de etrasimod en la reducción dosis-dependiente de la circulación de linfocitos en sangre (EMA, 2023). En estudios clínicos se ha visto que, tras 2 semanas de uso, el fármaco es capaz de reducir hasta aproxima damente la mitad el valor inicial del recuento medio de linfocitos (al canzando cifras promedio de 0,9×10 9 células/l). Durante el tratamiento se vio una disminución en el recuen to medio de neutrófilos, pero que permanecieron entre los valores del intervalo normal. Asimismo, se observaron reducciones de linfocitos B y T en sangre periférica, con mayor reducción en los T cooperadores (CD4+) respecto a los T citotóxicos (CD8+), sin descenso en el número de los monocitos ni de las células NK (citolíticos naturales). Todos estos efectos se revertían al suspender el tratamiento, recuperando los recuen tos linfocitarios absolutos su nivel normal en sangre periférica tras 1-2 semanas en la práctica totalidad (90 %) de los pacientes (AEMPS, 2024).

7 El término esfingosina se suele utilizar de forma genérica referido a cualquier estructura de tipo 2-amino-1,3 dihidroxi-alcano (o alqueno), si bien la esfingosina pro piamente dicha es la 4E-2-amino-1,3-dihidroxi-octadeceno. Forma parte del grupo de los esfingolípidos, moléculas anfipáticas que son constituyentes esenciales de las membranas celulares: la región hidrofóbica consiste en un esfingolípido constituido sobre una base de esfingosina a la cual se une por su grupo amino un ácido graso (dando lugar a la correspondiente amida), mientras que la fracción hidrofílica está formada por el grupo fosfato. La esfingosina y, especialmente, la esfingosina-1-fos fato (S1P), promueven la supervivencia y la proliferación celular, con inhibición de la apoptosis, en un proceso que parece mediarse por mecanismos que incluyen al factor nuclear NF- к B y a otros factores de supervivencia como el óxido nítrico (NO). Ejerce un importante papel no solo en el tráfico linfocitario, sino también en la función cardiaca, el desarrollo vascular y la inflamación.

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