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MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

Talazoparib en cáncer de mama y en cáncer de próstata

en combinación con enzalutamida, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata me tastásico resistente a la castración (CPRCm) en los que la quimioterapia no está clínicamente indicada. Las PARP (poli-ADP-ribosa polime rasa) constituyen una amplia familia de proteínas implicadas en un gran número de procesos celulares, pero fundamentalmente en los procesos de reparación del ADN y de muerte celular programada (apoptosis). La importancia de este mecanismo de reparación del ADN en el tratamiento de ciertas formas de cáncer viene determinada por el hecho de que las células sanas (no malignas) disponen de otras alternativas a dichos me canismos reparadores, pero algunos tamida. La enzalutamida inauguró la segunda generación de este tipo de fármacos –a la que posteriormente se unieron apalutamida y darolutamida–, contando con mayor afinidad hacia el RA y, lo que es más importante, reduciendo la translocación nuclear del receptor activado, lo que resulta en una disminución significativa de la cantidad de receptores androgénicos presentes en el citoplasma; además, dificulta la unión del RA activado con el ADN celular e interfiere con el reclutamiento del coactivador, todo lo cual produce en una disminución del crecimiento celular y la inducción de apoptosis celular y, en definitiva, conduce a una reducción del volumen tumoral prostático. Con un mecanismo de acción diferen te, también se encuentra autorizado olaparib en el tratamiento del CPRC metastásico en monoterapia en pacientes con mutaciones en el gen

Acción y mecanismo Talazoparib es un nuevo inhibidor de las enzimas PARP1 y PARP2, que desempeñan un papel crucial en la reparación de roturas de una sola hebra en el ADN. Concretamente, su actividad se fundamenta en dos procesos principales: la inhibición de la actividad catalítica de PARP1 y 2 y la captura o retención de complejos estables de PARP con ADN dañado que interfieren con la maquinaria de replicación y transcripción del ADN, llevando a la apoptosis o muerte ce lular. Con base en este mecanismo, el medicamento ha sido autorizado con indicación, en monoterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con mutaciones germinales en BRCA1/2 con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2 nega tivo; además, se encuentra indicado, Entre ellas, se encuentra la abiratero na , que es un inhibidor irreversible y selectivo de la enzima 17 α -hidroxilasa/ C17,20-liasa/17,20-desmolasa (conoci do como citocromo P17 ), que bloquea la biosíntesis de los precursores de la testosterona –como dehidroepian drosterona y androstenediona– a to dos los niveles orgánicos, conduciendo a la práctica desaparición en suero de la testosterona a nivel testicular 7 , suprarrenal y prostático (incluyendo a las células tumorales). Otra opción la constituyen los antian drógenos de acción directa que blo quean competitivamente el receptor de andrógenos (RA) y bloquean su ac ción en el núcleo de las células pros táticas (tanto en las normales como en las tumorales). De ellos, los más utilizados actualmente son los deno minados antiandrógenos puros o no esteroídicos: flutamida, bicalutamida, enzalutamida, apalutamida y darolu

tipos tumorales presentan tales me canismos alternativos deteriorados o inactivados, lo que impide que los daños del ADN puedan ser subsa nados y ello conduce al deterioro y a la muerte celular al activarse los mecanismos de apoptosis. La selectividad de talazoparib se de terminó en estudios in vitro , donde se pudo observar una CI 50 en el rango nanomolar frente a PARP1 (CI 50 : 0,7 nM) y PARP2 (CI 50 : 0,3 nM). Ade más, también se ha comprobado la actividad citotóxica relacionada con la captura de complejos PARP-ADN, con resultados de CI 50 que indican una citotoxicidad muy superior con talazoparib (CI 50 : 5 nM) frente a ola parib (CI 50 : 259 nM) o rucaparib (CI 50 : 609 nM) (EMA, 2019). BRCA1/2 en segunda línea tras haber fracasado una terapia previa con un nuevo agente hormonal; y en combi nación con abiraterona y un corticoide (prednisona o prednisolona) cuando la quimioterapia no esté indicada a juicio del clínico. Olaparib es un agente antineoplásico que actúa como inhi bidor de varias isoenzimas (1, 2 y 3) de la familia de las PARP (poli-ADP-ribosa polimerasas) implicadas en los meca nismos de reparación del ADN tanto en células normales como neoplásicas. Olaparib actúa selectivamente sobre lí neas celulares con BRCA mutante o con baja expresión BRCA, especialmente con respecto al BRCA2 . En un estudio con pacientes con CPRC metastási co y mutaciones en BRCA1/2 o ATM incrementó la supervivencia libre de progresión respecto a enzalutamida o abiraterona (7,4 meses vs. 3,6 meses; HR: 0,34) y también la supervivencia global (18,5 meses vs. 15,1 meses) (de Bono et al., 2020).

7 La castración quirúrgica o el tratamiento con agonistas/antagonistas de la GnRH solo son eficaces en la reducción de la síntesis de andrógenos a nivel testicular, pero no afectan a otras rutas bioquímicas minoritarias de producción de andrógenos, como las glándulas suprarrenales o las propias células tumorales prostáticas.

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