PAM483

Talazoparib en cáncer de mama y en cáncer de próstata

MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

Aspectos moleculares

Figura 3. Estructura química de talazoparib y olaparib, cabeza de serie de los inhibidores de PARP.

Talazoparib ( Figura 3 ) es, desde el pun to de vista de su estructura química, el tosilato 8 de (8 S ,9 R )-5-fluoro-8-(4-fluo rofenil)-9-(1-metil-1 H -1,2,4-triazol-5-il)- 2,7,8,9-tetrahidro-3 H -pirido[4,3,2-de] ftalazin-3-ona, que se corresponde con la fórmula C 26 H 22 F 2 N 6 O 4 S (para la base libre: C 19 H 14 F 2 N 6 O) y cuenta con un peso molecular de 552,6 g/mol (380,4 g/mol en el caso de la base libre). El tosilato de talazoparib se presenta en estado puro como un polvo no higroscópico de color blanco a amarillo de baja solubilidad. La molécula exhibe estereoisomería por la presencia de dos centros quirales y no se han descrito polimorfismos.

núcleo principal de ftalazi nona), la actividad inhibi toria de talazoparib se fundamenta la unión al dominio catalítico de PARP1 y PARP2 por se mejanza estructural con la nicotinamida, sustrato natural de estas enzi mas. Esta unión impide la adición de cadenas de poli-ADP-ribosa a las proteínas, necesaria para la reparación del ADN. Adicionalmente, tala zoparib parece ejercer

ner retenido un complejo de PARP con el ADN dañado (Murai et al. , 2014).

un efecto citotóxico singularmente marcado respecto a otros inhibidores de PARP por su capacidad para mante

Guardando cierta similitud estructu ral con olaparib (ambos comparten el

Eficacia y seguridad clínicas

CÁNCER DE MAMA

pia con platino o con metástasis en el sistema nervioso central, salvo que estuvieran adecuadamente controladas. La variable primaria de eficacia del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP) de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 9 . Las principales variables secundarias fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la supervi vencia global (SG). Las participantes (N= 431) fueron aleato rizadas en proporción 2:1 para recibir 1 mg en una única dosis diaria de talazo parib o un agente quimioterapéutico en monoterapia que sirvió como control (eribulina, vinorelbina, capecitabina o gemcitabina). Las características basales estuvieron bien balanceadas entre ambos brazos: la edad media fue de 48,1 años, la práctica totalidad de las perso nas incluidas eran mujeres (98,4 %) y la

mayoría de raza blanca (69,6 %). El 55 % contaba con un ECOG basal de 0 y el 43 % de 1, o sea, eran pacientes con buen estado funcional general. Además, el 55 % contaba con activación de receptores hormonales, y la mediana de tratamien tos previos fue de 1, si bien hasta un 38 % de participantes no había recibido quimioterapia previa. Los resultados del estudio (Litton et al. , 2018) apuntan a un incremento significa tivo de la SLP con talazoparib respecto al grupo de control con quimioterapia (8,6 vs. 5,6 meses; HR: 0,542; IC 95 % 0,41-0,71; p< 0,0001), lo que se corresponde con el hallazgo de que, tras 1 año de seguimien to, la proporción de pacientes sin pro gresión de la enfermedad fue del 37 % con talazoparib vs. 20 % con quimiotera pia. Respecto a los objetivos secundarios, la TRO fue sustancialmente superior con talazoparib (50,2 % vs. 18,4 %; odds ratio ,

La eficacia y la seguridad clínicas de talazoparib se examinaron en un en sayo de fase 3, multicéntrico, abierto, aleatorizado y de grupos paralelos en comparación con la terapia de elec ción médica en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado y/o metastásico con mutación germinal en BRCA , previamente tratadas. Dicho es tudio incluyó a pacientes no candidatas a cirugía o radioterapia con propósito curativo cuya enfermedad permitiera el tratamiento sistémico con un agente quimioterapéutico en monoterapia, y que no hubieran recibido más de 3 regímenes previos de quimioterapia. Se excluyeron, en cambio, pacientes con cáncer de mama HER2+ , con progresión de la enfermedad localmente avanzada o metastásica durante la quimiotera

9 La SLP se consideró como el tiempo hasta el primer signo documentado de pro gresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. La progresión se definió en función del incremento de lesiones diana de al menos el 20 %, o un incremento absoluto de al menos 5 mm; y en función de lesiones no diana indicativas de fracaso del tratamiento; o en función de la aparición de nuevas lesiones.

8 El nombre de tosilato hace referencia a que talazoparib se formula como sal del ácido p-toluenosulfónico o 4-metilbencenosulfónico.

517