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MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

Talazoparib en cáncer de mama y en cáncer de próstata

La variable primaria de eficacia de la parte 2 del estudio fue la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr) en tejido blando o hueso o el tiempo hasta la muerte por cualquier causa, analizándose entre los objetivos secun darios la SG y la TRO. En relación con las características basales –equilibradas entre grupos–, la edad media de los participantes fue de 70,6 años (aproximadamente 1 de cada 5 eran menores de 65 años y 1 de cada 3 eran mayores de 75), la mayoría eran de raza blanca (61,9 %) o asiáticos (30,7 %) y presentaban metástasis óseas (83,9 %). El 20,7 % contaba con mutaciones en algún gen relacionado con la HRR. Los resultados del estudio (Agarwal et al. , 2023) indican que, tras un seguimiento mediano de aproximadamente 25 meses, la mediana de SLPr no se alcanzó en el brazo de talazoparib + enzalutamida, mientras que fue de 21,9 meses en el brazo de placebo + enzalutamida (HR: 0,63; IC 95 % 0,51 a 0,78; p< 0,0001). Estos resultados significativos a favor del nue vo tratamiento fueron consistentes en los distintos subgrupos. En cambio, no se observaron diferencias significativas entre ambos brazos respecto a la SG, que es la variable de eficacia más robusta en oncología: con datos todavía inmaduros (se alcanzaron un 40 % de los eventos previstos), la adición de talazoparib a enzalutamida se asoció con una escasa disminución del riesgo de muerte (HR: 0,837; IC 95 % 0,674 a 1,04; p= 0,0537). En cambio, sí fue estadísticamente significa tiva y favorable a talazoparib la diferencia en cuanto a TRO (61,7 % vs. 43,9 %; dife rencia de 17,7 puntos porcentuales; valor de p bilateral: 0,005). Finalmente, la caracterización del perfil de seguridad del fármaco en esta in dicación también se basa en el estudio pivotal, con un total de 398 pacientes ex puestos a al menos una dosis del nuevo fármaco, y una exposición mediana de 86 semanas (vs. 70 semanas a enzalutamida + placebo). Así, la proporción de pacientes con eventos adversos fue ligeramente

OR: 4,85; IC 95 % 2,69 a 9,10; p< 0,0001), in cluyendo 12 respuestas completas (5,5 %) vs. 0 con quimioterapia. Pese a todo, tras un seguimiento mediano de 44,9 meses en el grupo de talazoparib y de 36,8 me ses en el de control (Litton et al., 2020), no se observaron diferencias significati vas en el análisis final de la SG, con una mediana de 19,3 meses con talazoparib y de 19,5 meses en el grupo de control (HR: 0,848; IC 95 % 0,670 a 1,073; p= 0,1693). Los datos más robustos relativos al perfil de seguridad del nuevo fármaco proceden del estudio pivotal, en que la exposición mediana a talazoparib fue de 6,1 meses (vs. 3,9 meses a quimiote rapia). La incidencia global de eventos adversos fue prácticamente universal en ambos brazos (98,6 % con talazoparib vs. 97,6 % con quimioterapia control), siendo también frecuentes aquellos eventos considerados relacionados con el tratamiento (≈ 89 % en ambos grupos). La proporción de eventos graves fue solo ligeramente superior con talazoparib (31,8 % vs. 29,4 %), siendo los problemas de seguridad motivo de discontinuación en un 4,5 % de los pacientes (vs. 5,6 % con quimioterapia). Los eventos adversos más frecuentes con talazoparib (≥ 25 %) fueron anemia (52,4 % vs. 18,3 % con quimioterapia), fatiga (50,3 % vs. 42,9 %), náuseas (48,6 % vs. 46,8 %), cefalea (32,5 % vs. 22,2 %), neutropenia (26,6 % vs. 29,4 %) y alopecia (25,2 % vs. 27,8 %). Entre los de grado 3 o 4, también sobresalen con el nuevo fármaco los eventos hematoló gicos, principalmente anemia (38,8 % vs. 4,8 %) y neutropenia (17,8 % vs. 24,6 %), si bien fue inferior la proporción de casos de anemia considerados graves (5,9 % vs. 0 %). Con base en los efectos de clase cono cidos para los inhibidores de PARP, se han definido como de especial interés la hepatotoxicidad y el síndrome mie lodisplásico/leucemia mieloide aguda. En todo caso, los eventos relacionados con la toxicidad hepática fueron menos comunes con talazoparib que con

quimioterapia (9,1 % vs. 19,8 %); y en el grupo de talazoparib solo se reportaron dos eventos de pancitopenia –poten cialmente relacionados en términos clí nicos con el síndrome mielodisplásico–, uno de ellos considerado relacionado con el fármaco.

CÁNCER DE PRÓSTATA

La eficacia y la seguridad clínicas de talazoparib (0,5 mg/día) en combi nación con enzalutamida (160 mg/ día), ambos por vía oral, en pacientes con cáncer de próstata metastásico y resistente a la castración se evalua ron en un estudio pivotal de fase 3 multicéntrico dividido en dos partes, presentando la segunda de ella un di seño aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo (la primera fue abierta y no aleatorizada, de bús queda de dosis). Esta parte 2 constó a su vez de 2 co hortes: la primera, que aportó los re sultados que sustentaron la autoriza ción de talazoparib, estuvo compuesta por todos los participantes (n= 805) con independencia de la presencia o no de mutaciones en genes relaciona dos con la reparación por recombina ción homóloga 10 (HRR, por sus siglas en inglés), mientras que la segunda englobó a los pacientes solo con pre sencia confirmada de alteraciones en genes relacionados con la HRR (n= 399, incluyendo 160 de la cohorte 1). Los candidatos incluidos en esta parte 2 fueron pacientes sometidos a castra ción quirúrgica o química (testoste rona sérica ≤ 50 ng/dl) y con progre sión de la enfermedad y enfermedad metastásica documentada en hueso o en tejidos blandos, pero se excluye ron candidatos que hubieran iniciado tratamiento sistémico previo (salvo con terapia de privación de andróge nos o antiandrógenos de 1ª generación, que sí se permitieron) o aquellos cuya única evidencia de metástasis fuera la adenopatía bajo la bifurcación aórtica.

10 Estos genes relacionados con la HRR fueron: ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 y RAD51C.

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