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Talazoparib en cáncer de mama y en cáncer de próstata

MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

de eventos tromboembólicos (1,0 % vs. 0,2 %) así como un caso de síndrome mielodisplásico en el grupo de talazo parib. La frecuencia de discontinuación por motivos de seguridad fue del 18,8 % con talazoparib vs. 12,2 % en el brazo control, siendo la anemia la principal causa con talazoparib (8,3 %).

%). Entre los eventos graves destacan por su frecuencia la anemia (13,8 % vs. 0,2 %), la hematuria (2,5 % vs. 1,0 %) y la infección urinaria (2,3 % vs. 0,7 %). Solo se registró una muerte considerada relacionada con el tratamiento en el brazo de placebo.

superior con talazoparib (98,5 % vs. 94,5 % con placebo), así como con eventos adversos de intensidad 3 o 4 (71,9 % vs. 40,6 %) y graves (39,4 % vs. 26,7 %). Los eventos adversos más frecuentemente reportados en el grupo de talazoparib (≥ 25 %) fueron anemia (65,8 % vs. 17,5 %), disminución del recuento de neutrófilos (35,7 % vs. 7,0 %) y fatiga (33,7 % vs. 29,4

En cuanto a eventos de especial inte rés, se registró una mayor incidencia

Aspectos innovadores

Talazoparib es un nuevo inhibidor de las enzimas PARP1 y PARP2, las cuales desempeñan un papel crucial en la repa ración de roturas de una sola hebra en el ADN. Concretamente, la actividad de talazoparib se fundamenta en dos proce sos principales: la inhibición de la activi dad catalítica de PARP 1 y 2 y la captura o retención de complejos estables de PARP con ADN dañado que interfieren con la maquinaria de replicación y transcrip ción del ADN, llevando a la apoptosis o muerte celular. Con base en este meca nismo, el medicamento ha sido autoriza do con indicación, en monoterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con mutaciones de BRCA1/2 germinales con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2 negativo; además, se encuentra indicado, en combinación con enzalutamida, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) en los que la quimioterapia no está clínicamente indicada. Su aprobación en cáncer de mama localmente avanzado y/o metastási co con mutación germinal en BRCA y previamente tratadas se sustentó en los resultados de eficacia de un estudio pivotal de fase 3 y adecuado diseño (multicéntrico, abierto, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con la te rapia de elección médica). Talazoparib se asoció con un incremento estadísti ca y clínicamente significativo de la SLP (variable primaria) respecto al grupo control (8,6 vs. 5,6 meses), reduciendo en un 46 % el riesgo de progresión o muerte por cualquier causa; al año, el 37 % de las pacientes tratadas con

sustancial de la terapéutica establecida en este supuesto terapéutico.

talazoparib se encontraban sin pro gresión de la enfermedad (vs. 20 % con quimioterapia). No obstante, los datos más maduros de SG apuntan a una reducción no significativa del riesgo de muerte inferior con talazoparib (reduc ción del 15 %), con medianas de SG muy similares entre grupos (19,3-19,5 meses). La elección de la SLP como variable principal de eficacia se puede consi derar una limitación: aunque respecto de esta variable se observó un efecto beneficioso con talazoparib, la variable considerada más robusta en oncología, la SG, no arrojó diferencias significati vas. Además, la ausencia de enmascara miento incrementa el riesgo de sesgos en variables como la TRO (AEMPS, 2021). Por otro lado, la inclusión de pacientes que no habían agotado las opciones de tratamiento antes de re currir a monoterapia con capecitabina, eribulina, vinorelbina o gemcitabina – que estaría indicada en líneas posterio res– supone otro aspecto limitante en la interpretación de los resultados. De cara a su posicionamiento en la in dicación de cáncer de mama, se dispo ne de una comparación indirecta ajus tada mediante un modelo de efectos fijos de talazoparib con olaparib, otro inhibidor de PARP también indicado en cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2- con mutaciones en BRCA1/2 (McCrea et al ., 2021), que revela que, en términos de SLP, no se observan diferencias significativas en tre ambos tratamientos (HR de olaparib vs. talazoparib: 1,09). Por tanto, talazo parib no parece suponer una mejora

Por otra parte, en pacientes con cáncer de próstata metastásico y resistente a la castración, su eficacia en combinación con enzalutamida se comparó con place bo + enzalutamida en un estudio pivotal de fase 3, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego. Los resultados demuestran la superioridad de la combinación con el nuevo fármaco en términos de SLP, reduciendo un 37 % el riesgo de progre sión radiológica o muerte por cualquier causa en todos los subgrupos analiza dos. Específicamente, en pacientes con mutaciones en genes HRR la reducción del riesgo alcanzó un 54 %, con una me diana de SLPr de 27,9 meses frente a 16,4 meses en el grupo de placebo. A pesar de que en la población general no se obser varon diferencias significativas en cuanto a la SG, en el subgrupo de pacientes con mutaciones en genes HRR la adición de talazoparib sí se asoció con una reduc ción significativa del riesgo de muerte por cualquier causa del 48 %, con una prolongación de la mediana de SG de más de 10 meses (41,9 vs. 30,8 meses con placebo, de modo que se acepta que el nuevo tratamiento podría beneficiar de manera más marcada a estos pacientes. En el contexto del CPRCm se han inves tigado otras combinaciones de inhibi dores de PARP con terapias antiandro génicas. Por ejemplo, la combinación –como primera línea– de olaparib con abiraterona ha demostrado mejoras respecto a abiraterona + placebo en SLPr (24,8 vs. 16,6 meses) y en SG, con una reducción del riesgo de muerte

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