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MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

Tislelizumab en varios tumores sólidos

Los eventos adversos inmunomedia dos constituyen uno de los aspectos más distintivos del perfil de seguridad de tislelizumab, en línea con lo co nocido para otros inhibidores del eje PD-1/PD-L1. Así, los eventos inmu nomediados fueron frecuentes, con tasas entre el 20 % y el 40 %, siendo más elevadas cuando el fármaco ad ministró en combinación con qui mioterapia; los más comunes fueron el hipotiroidismo y la neumonitis, con proporciones que alcanzaron el 9 % en primera línea en CPNM. Estos eventos se explican por la activación sostenida del sistema inmunitario y pueden afectar a múltiples órganos y sistemas. También se observaron endocrinopatías como diabetes tipo 1, así como hepatitis, colitis, reacciones cutáneas y, con menor frecuencia, miocarditis, miositis o rabdomiólisis. Entre un 7 % y un 11 % de los pacien tes presentó eventos inmunome diados de grado ≥ 3 y hasta un 8 % requirió la suspensión del tratamien to, registrándose en algunos casos toxicidades potencialmente mortales. En definitiva, tislelizumab carece de un mecanismo de acción novedoso, aunque incorpora cierta innovación en su modo de unión a PD-1 respecto a otros anticuerpos dirigidos a este receptor, como pembrolizumab o nivolumab. Se une a este receptor con alta afinidad y ha mostrado resulta dos sólidos en múltiples estudios en varios tipos de cáncer –CPNM, CPM, gástrico/gastroesofágico y esofági co–. Su principal fortaleza reside en la eficacia demostrada en subgrupos con alto nivel de expresión de PD-L1 y en su perfil de seguridad aceptable en monoterapia. No obstante, presenta áreas de incertidumbre: la generali zación de los datos a poblaciones no asiáticas, el impacto variable en SG y SLP o la ausencia de comparaciones directas con otros fármacos dirigi dos a PD-1 o PD-L1. De este modo, su incorporación amplía las opciones terapéuticas en tumores agresivos y de mal pronóstico, pero no supone un cambio radical en a nivel terapéutico.

te comparaciones indirectas, si bien sus conclusiones requieren cautela por la heterogeneidad de los ensayos originales –algunos con población exclusivamente asiática– y la ausencia de comparaciones directas. En una revisión sistemática que comparó –por el método de Bucher– tislelizu mab más quimioterapia con pembro lizumab más el mismo esquema en primera línea del CPNM avanzado, no se encontraron diferencias estadís ticamente significativas en SLP ni en la incidencia de eventos adversos de grado ≥ 3. La TRO fue algo menor con tislelizumab, pero esta diferencia no alcanzó significación, y los distintos subanálisis (niveles de PD-L1, edad, presencia de metástasis hepáticas o tabaquismo) tampoco mostraron una ventaja clara de un fármaco frente al otro (Guo et al ., 2023). Por otro lado, un metaanálisis en red centrado en CPNM localmen te avanzado o metastásico evaluó la eficacia y seguridad de tislelizumab frente a otros inhibidores de PD-(L)1 en distintas líneas de terapia. Según sus hallazgos, tislelizumab –con o sin quimioterapia– resultó comparable o incluso superior a comparadores como nivolumab, pembrolizumab o atezoli zumab en SG y SLP, especialmente en pacientes con alta expresión de PD-L1. En cuanto a seguridad, presenta un perfil al menos tan favorable como los demás inhibidores, con tasas de toxicidad inmunomediada similares (Girard et al ., 2024). Sin embargo, estas comparaciones indirectas se basaron en ensayos heterogéneos en diseño, criterios de inclusión y objetivos. En relación con los aspectos de segu ridad, tislelizumab parece asociarse a menor toxicidad que la quimioterapia convencional en monoterapia pero a un aumento de efectos adversos cuando se combina con quimiotera pia. Al combinarse con quimioterapia en las distintas indicaciones (CPNM, CPM, CG/UGE, CCEE), aumentaron los eventos graves (hasta el 49 %) y las suspensiones del tratamiento (hasta el 23 %).

midina, en comparación con place bo más quimioterapia. La variable primaria fue la SG en la población PD-L1 positiva (≥ 5 %) y en la pobla ción general. En el subgrupo PD-L1 positivo, tislelizumab logró una SG de 16,4 meses frente a 12,8 meses (HR: 0,71), con una SLP también superior (7,2 vs. 5,9 meses; HR: 0,67). Esta superioridad en la reducción del riesgo de muerte pudo com probarse asimismo en la población general del estudio, con una SG de 15,0 vs. 12,9 meses (HR: 0,80). • En el CCEE avanzado o metastásico sin tratamiento previo, tislelizumab mostró beneficios clínicos signi ficativos en un estudio de fase 3 doble ciego en combinación con quimioterapia. La SG fue la variable principal del estudio y alcanzó los 17,2 meses con tislelizumab fren te a 10,6 meses con placebo (HR: 0,66), con resultados sostenidos en el análisis final a más de tres años de seguimiento (HR: 0,69). La SLP fue superior (7,3 vs. 5,6 meses; HR: 0,62) y la TRO alcanzó el 63,5 % con tislelizumab frente a 42,4 % con placebo, con una mayor duración de la respuesta (7,1 vs. 5,7 meses). El beneficio fue algo más marcado en el subgrupo con expresión de PD-L1 ≥ 10 %, con una SG de 16,6 meses frente a 15,8 en aquellos con menor expresión. • Finalmente, en el CCEE localmente avanzado o metastásico previa mente tratado, tislelizumab fue comparado con quimioterapia en un estudio aleatorizado abierto. La mediana de SG fue de 8,6 meses con tislelizumab frente a 6,3 meses con quimioterapia (HR: 0,70), con un beneficio aún más pronunciado en el subgrupo PD-L1 positivo (10,0 vs. 5,1 meses; HR: 0,49). Aunque la SLP fue similar entre grupos, la TRO fue significativamente mayor con tisle lizumab (20,3 % frente a 9,8 %). Varios estudios han intentado situar a tislelizumab en el contexto de otros inhibidores de PD-1/PD-L1 median

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