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Epcoritamab y glofitamab en linfoma difuso de células B grandes y linfoma folicular

MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

Acción y mecanismo

Figura 2. Esquema de mecanismo de acción de glofitamab. Adaptada de (EMA, 2023b).

Epcoritamab y glofitamab son dos anti cuerpos biespecíficos IgG1 humanizados con un mecanismo de acción muy simi lar, que se unen de manera específica y simultánea al epítopo extracelular del antígeno CD20 de las células B neoplá sicas y a la proteína CD3 de las células T inmunitarias. Como rasgo característico, glofitamab se une de forma bivalente al antígeno CD20 de las células B y de forma monovalente a CD3 (2:1) ( Figura 2 ). Este rasgo confiere a glofitamab una potencia in vitro superior a la de otros anticuerpos biespecíficos CD20-CD3 con una proporción 1:1, y conduce a una profunda eficacia antitumoral en mode los preclínicos de LDCBG, mostrando una potencia 40 veces superior (rango 12-95) para aspirados de médula ósea tumorales de pacientes con LNH (entre los que se incluyeron el LF y el LDCBG) comparados con otros 1:1 que se unen a los mismos dominios (EMA, 2023). Por otro lado, ambos anticuerpos presen tan mutaciones en la fracción Fc, y por ello presentan una baja capacidad para estimular mecanismos inmunoefecto res independientes de la diana, como la citotoxicidad celular dependiente de an ticuerpos (CCDA), la citotoxicidad celular dependiente del complemento (CDC), y la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA), lo que repercute directamente en el perfil de seguridad. El antígeno CD20 es una proteína hi drofóbica transmembrana que expone únicamente una pequeña porción en la

formación de una sinapsis inmunitaria que guía la consiguiente activación y proliferación potente de los linfocitos T, la secreción de citocinas y la libera ción de proteínas citolíticas que dan lugar a la lisis de los linfocitos B que expresan CD20. Con base en este mecanismo de ac ción, glofitamab y epcoritamab se han autorizado de manera condicional para la misma indicación, su uso en monote rapia para el tratamiento de pacientes adultos con LDCBG R/R después de dos o más líneas de tratamiento sistémico, contando glofitamab con designación como medicamento huérfano . Adicionalmente, epcoritamab ha obteni do la aprobación condicional en mono terapia para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (LF) en re caída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico (AEMPS 2024a; AEMPS 2024b).

superficie celular. Esta fosfoproteína no glicosilada de 35 000 Da se expresa en las células B normales y malignas, pero no en otros tejidos. Concretamente, en los linfomas de células B NH (entre los que se encuentran el LF y el LDCBG) el 93 % de las células tumorales expresan el antígeno CD20. El antígeno CD20 interviene en el proceso de diferencia ción de las células B, con un papel im portante en el ciclo celular. Se expresa en el estadio pre-B de la diferenciación celular, pero no en células madre o en etapas posteriores de la diferenciación, por lo que puede suponer una diana adecuada en este tipo de linfomas. Además, no circula de forma libre en la sangre, ni se desprende de la superficie celular y tampoco se internaliza tras unirse a los anticuerpos anti-CD20 a este (Sacchi et al. , 2001). Mediante la unión simultánea a CD20 en el linfocito B y a CD3 en el linfocito T, estos dos fármacos intervienen en la

Aspectos moleculares

chino que presenta dos dominios Fab de unión a CD20 (unión bivalente). Consis te en dos cadenas pesadas diferentes y dos cadenas ligeras también distintas entre sí. La masa molecular de glofita mab es de aproximadamente 194 kDa. Se presenta en forma de solución para perfusión, estando formulado como un concentrado estéril, sin conservantes (EMA 2023a, EMA 2023b).

de las cadenas ligeras está unida a una pesada por un solo puente disulfuro, mientras que se une a la otra ligera por dos puentes disulfuro. El producto ter minado es un concentrado para solución inyectable por vía subcutánea. Por su parte, glofitamab es un anticuer po monoclonal biespecífico IgG1 sinte tizado en células de ovario de hámster

Epcoritamab es un anticuerpo biespecí fico IgG λκ que se sintetiza por un proce so conocido como intercambio de brazo Fab (fragmento de unión a antígeno) de los dos anticuerpos parentales 3001d y 3005a. Está formado por dos cadenas pesadas y dos ligeras con un peso mole cular total de 149 kDa. Las dos cadenas pesadas se unen entre sí mediante dos puentes disulfuro intercatenarios, y una

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