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MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

Etrasimod en colitis ulcerosa

(7,1 % vs. 7,6 % con placebo), dolor de cabeza (6,6 % vs. 3,2 %), colitis ulcerosa (5,7 % en ambos grupos), pirexia (4,2 % vs. 3,2 %), COVID-19 (4,0 % vs. 3,8 %). De especial interés es su seguri dad a nivel cardiovascular, habida cuenta del mecanismo de acción y las implicaciones a nivel cardiaco 9 del antagonismo funcional sobre los receptores S1P1 en los cardiomio citos. En los estudios pivotales, los eventos cardiovasculares fueron más frecuentes en pacientes tratados con etrasimod (7,2 %) vs. placebo (3,8 %), de brazos paralelos, doblemente ciego y controlado por placebo. Ambos estudios también contaron con una similar variable primaria de eficacia: la remisión clínica (hasta la semana 12 en el estudio ELEVATE UC 12 y en las semanas 12 y 52 en el estudio ELEVA TE UC 52). Etrasimod se asocia con una respuesta clínica en la fase de inducción de 12 semanas –incluso se observan mejo ras sintomáticas tras dos semanas de tratamiento– y mantiene o incluso me jora ligeramente estos efectos a largo plazo. En ELEVATE UC 12, un 25 % de los pacientes tratados con etrasimod alcanzaron remisión clínica, frente al 15 % del brazo placebo, siendo esta diferencia de 10 puntos porcentuales estadísticamente significativa. Además, casi la mitad de los pacientes lograron remisión sintomática y casi un tercio mostraron mejora endoscópica, cifras superiores a placebo. Estos datos

destacando entre ellos la hiperten sión (2,3 % vs. 1,2 %) y la bradicardia (0,9 % vs. 0 %). El edema macular es otro evento de especial interés, pues se ha descrito un aumento del riesgo con otros moduladores de S1P. En los estudios pivotales se observaron tres caso: dos en pacientes tratados con etrasimod (uno de ellos, en el estudio ELEVATE UC 52, discontinuó por este motivo) y el restante en un paciente que recibió placebo.

tratados con etrasimod vs. 51,6 % de los tratados con placebo experimen taron al menos un evento adverso. Se consideraron relacionados con el tratamiento en un 14,0 % de los pa cientes que recibieron etrasimod vs. 7,6 % con placebo. La proporción de pacientes que experimentó un even to grave fue inferior con etrasimod (4,5 % vs. 5,4 %). La discontinuación motivada por eventos adversos fue baja, aunque superior con etrasimod (5,0 % vs. 2,5 %).

Los eventos adversos más comunes con etrasimod (≥ 4 %) fueron anemia

Aspectos innovadores

muestran la capacidad de etrasimod para reducir rápidamente la actividad inflamatoria y los síntomas de la CU. En ELEVATE UC 52, que extiende el seguimiento hasta 52 semanas, se ob servó el mantenimiento de la eficacia durante este periodo. A las 12 semanas, la remisión clínica alcanzó el 27 % con etrasimod frente al 7 % con placebo, y a las 52 semanas esta cifra alcanzó el 32 % frente al 7 %. De modo similar, la mejora endoscópica se mantuvo elevada a la semana 52 (36 %), si bien la respuesta clínica descendió en el grupo de etrasimod desde el 62 % en la semana 12 hasta el 48 % en la semana 52. Aunque se observaron mejoras en todos los subgrupos, la respues ta parece algo inferior en pacientes con pancolitis de larga duración y en pacientes que previamente no habían respondido a un agente anti-TNF o a un inhibidor de JAK. Por ejemplo, la tasa de remisión clínica con etrasimod

Etrasimod es un nuevo modulador potente de los receptores de esfingo sina 1-fosfato (S1P) que se une con gran afinidad a los receptores S1P1, S1P4 y S1P5 (3 de los 5 receptores acoplados a proteínas G que se han descrito para esa molécula), mientras que no tiene actividad sobre los receptores S1P2 y es mínima sobre los S1P3; adicional mente, es un agonista equilibrado de la proteína G y la beta-arrestina en S1P1, Como consecuencia de tal mecanismo, el fármaco provoca una redistribu ción linfocitaria: los linfocitos quedan “secuestrados” al menos parcialmente y de manera reversible en los órga nos linfoides (ganglios linfáticos) y se minimiza su salida a sangre periférica, disminuyendo así el número de linfoci tos activados en el tejido. La eficacia clínica de etrasimod 2 mg por vía oral se ha evaluado en dos ensayos pivotales de fase 3. Ambos contaron con un diseño aleatorizado,

9 En el corazón, los receptores S1P1 se expresan en los cardiomiocitos auriculares y su activación puede asociarse con la regulación de la frecuencia cardiaca, mediante las vías de señalización G alfa i (Gi) y β -arrestina. La activación de la β -arrestina conduce a la internali zación del receptor, mientras que la señalización acoplada a Gi activa los canales GIRK que regulan el eflujo de iones potasio y los potenciales de membrana. Así, en estudios clínicos se ha visto que los moduladores sintéticos del receptor S1P, que activan tanto el agonismo Gi como la GIRK e internalizan la beta-arrestina, tienen efectos cronotrópicos y dromotrópicos negativos (ralentizan la frecuencia cardiaca y la velocidad de conducción del impulso car diaco en el nodo auriculo-ventricular); son efectos transitorios asociados a la primera dosis y dependientes del nivel de dosis, que se van reduciendo conforme se repite el tratamiento (por la internalización sostenida de S1P1).

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