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Tislelizumab en varios tumores sólidos

MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

PD-1, PD-L1 o del receptor de CTLA-4, se ha conseguido prolongar la supervi vencia en una proporción significativa de pacientes, tanto con CPM 3 como con CPNM. Así, la determinación del nivel de expresión de PD-L1 es críti ca para seleccionar y diferenciar los pacientes candidatos a la combinación de quimioterapia (QT) e inmunotera pia (IT) cuyos tumores muestran una expresión de PDL-1 en < 50 % de las células de aquellos que pueden recibir IT en monoterapia (cuando la expre sión de PD-L1 es ≥ 50 %). La guía de la European Society for Medical Oncology (ESMO), en su última actualización (enero 2023), recomien da para pacientes con CPNM metas tásico con estado funcional ECOG 4 0-2 y PD-L1 ≥ 50 %, pembrolizumab, atezolizumab o cemiplimab (anticuer pos anti-PD-1 o anti-PD-L1) todos ellos en monoterapia. Para pacientes con estado funcional ECOG 0-1 y cualquier nivel de expresión de PD-L1, la guía ESMO recomienda diferentes combi naciones de dobletes de quimioterapia a base de platino con pembrolizumab (CPNM escamoso y no escamoso), atezolizumab con o sin bevacizumab (CPNM no escamoso), nivolumab en combinación con ipilimumab (CPNM escamoso y no escamoso), cemipli mab (CPNM escamoso y no escamoso) y durvalumab en combinación con tremelimumab (CPNM escamoso y no escamoso). Todas estas combinaciones han demostrado mejores resultados de SG en comparación con quimioterapia en monoterapia, estando también re comendadas por la Asociación Ameri cana de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés) en su guía para el tratamiento del CPNM metastásico sin alteraciones dirigibles. En pacientes con CPM en estadio limitado (enfermedad confinada a un hemitórax y ganglios regiona les), el tratamiento estándar ha sido la quimioterapia basada en platino (cisplatino o carboplatino) combinada

con etopósido, junto con radioterapia torácica concurrente. Este enfoque ha demostrado mejorar la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP). Recientemente, el ensayo clínico ADRIATIC evaluó el uso de durvalu mab, un inhibidor de PD-L1, como terapia de consolidación tras la quimiorradioterapia concurrente. Los resultados mostraron una me jora significativa en la SG y la SLP en comparación con placebo. La mediana de SG fue de 55,9 meses con durvalu mab frente a 33,4 meses con placebo, y la mediana de SLP fue de 16,6 meses frente a 9,2 meses, respectivamente. Estos hallazgos han llevado a conside rar la inmunoterapia de consolidación con durvalumab como un nuevo es tándar de cuidado para pacientes con CPM en estadio limitado. Para pacientes con CPM localmente avanzado o metastásico, la combi nación de quimioterapia basada en platino con etopósido ha sido el trata miento de elección. La incorporación de inmunoterapia en este contexto también ha mostrado beneficios: la adición de atezolizumab o durvalumab, respectivamente, a la quimioterapia estándar mejora la SG en comparación con la quimioterapia sola. Por otro lado, el CPM recurrente representa un desafío terapéutico debido a su natu raleza agresiva y la limitada duración de las respuestas al tratamiento inicial. En este contexto, se han explorado nuevas opciones terapéuticas: tarlata mab, un anticuerpo biespecífico que dirige las células T contra las células tumorales mediante la unión a DLL3, una proteína expresada en el CPM, mostró una tasa de respuesta del 40 % (García-Campelo et al. , 2023).

Asimismo, y con gran relevancia para la terapéutica del CPNM, interviene en su etiopatogenia la sobreexpresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1). La proteína PD-L1 actúa como un punto de control inmunitario . La expresión del PD-L1 es una respuesta inmunitaria adaptativa que ayuda a los tumores a evadir su detección y elimi nación por parte del sistema inmuni tario. PD-L1 puede ser inducido por señales inflamatorias (p. ej., IFN-gam ma) y puede ser expresado tanto en células tumorales como en células inmunitarias asociadas al tumor en el microambiente tumoral. PD-L1 bloquea el funcionamiento y la activación de las células-T a través de la interacción con el receptor de muerte programada PD-1 y CD80. Al unirse a sus recepto res, PD-L1 reduce la actividad citotóxi ca y la proliferación de las células T, así como la producción de citocinas. En los últimos años se han producido avances en el tratamiento de pacientes con CPNM de histología no escamosa; sin embargo, la supervivencia global (tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el fallecimiento de cada pacien te por cualquier causa, en adelante, SG) de los pacientes con histología escamosa no ha experimentado apenas cambios, y las opciones de tratamiento son más limitadas. Históricamente, a los pacientes con CP se les trataba con cirugía, radioterapia y quimioterapia, pero, en los últimos años, se han incorporado a las guías de práctica clínica tratamientos de in munoterapia y tratamientos dirigidos contra determinadas mutaciones que intervienen en su etiopatogenia, como las descritas anteriormente. Es por ello por lo que, actualmente, la selección del tratamiento en la práctica clínica suele basarse en la expresión de PD-L1 o en la histología del tumor. Con la llegada de los inhibidores de puntos de control inmunitario, como los anticuerpos contra el receptor de

3 Aunque tradicionalmente el CPM ha sido tratado exclusivamente con quimiotera pia, los estudios recientes con inmunoterapia han demostrado mejoras en la supervi vencia, lo que ha llevado a la aprobación de combinaciones con inhibidores de PD-L1 como atezolizumab o durvalumab.

4 La escala ECOG, también conocida como escala WHO o Zubrod score , es una forma prác tica de medir la calidad de vida de un paciente exclusivamente con cáncer u oncológico. La escala ECOG valora la evolución de las capacidades del paciente en su vida diaria mantenien do al máximo su autonomía, situándose entre 0 (asintomático) y 5 (fallecimiento).

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